2C - IFOSFAMID + MESNA
ADMINISTRASJONSMÅTE OG UTLEVERINGSENHET
Intravenøs - infusjonspose (polyolefin)
AKTUELL BLANDING
IFOSFAMID og MESNA i glukose 50 mg/ml 1000ml
IFOSFAMID og MESNA i natriumklorid 9 mg/ml 500ml, 1000ml
PREPARATNAVN, PRODUSENT OG VURDERING AV VIRKESTOFF I CMS
| Virkestoff | Aktuelle legemidler | Konklusjon for vurdering av enkelt virkestoff |
Lenke til vurdering i metodebok |
| IFOSFAMID |
Holoxan 500 mg, 1000 mg, 2000 mg pulver til injeksjonsvæske/infusjonsvæske, oppløsning |
7 døgn i romtemperatur/kjøleskap
Utleveringsenheter: infusjonspose Infusjonsvæske: Natriumklorid 9 mg/ml, Glukose 50 mg/ml |
IFOSFAMID |
| MESNA | Uromitexan 100 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning |
24 timer i romtemperatur
Infusjonsvæske: Natriumklorid 9 mg/ml, Glukose 50 mg/ml Utleveringsenheter: infusjonspose |
MESNA |
ANNEN RELEVANT STABILITETSDOKUMENTASJON
| Kilde | Informasjon | Lenke/vedlegg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Holoxan pulver til injeksjonsvæske/infusjonsvæske, oppløsning |
Mesna kan blandes i samme infusjons-/injeksjonsvæske som ifosfamid. | Holoxan SPC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Uromitexan 100 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning |
Kan blandes i samme drypp som ifosfamid og cyklofosfamid.
Benzylalkohol som finnes i hetteglass med mesna kan redusere stabiliteten av cyklofosfamid og ifosfamid. |
Uromitexan SPC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Stabilis.org
Monographie - Ifosfamide - Stabilis 4.0
Zhang Y, Kawedia JD, Myers AL, et al. Physical and chemical stability of high-dose ifosfamide and mesna for prolonged 14-day continuous infusion. J Oncol Pharm Pract. 2014;20(1):51–57. |
The study included solutions of 1:1 Ifosfamide and Mesna at final concentrations of 10, 20 and 30 mg/mL prepared in 0.9% Sodium Chloride (in PVC bags). Solutions were stored at room temperature. Concentrations of Ifosfamide and Mesna were measured over 14 days using a stability-indicating reversed phase high-performance liquid chromatography (HPLC) assay with ultraviolet detection. The study concluded that Ifosfamide and Mesna were both physico-chemically stable ( >94%) for 14 days in all tested infusion solutions (10, 20 and 30 mg/mL).
|
Bibliographie - 3610 - Stabilis 4.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Stabilis.org
Monographie - Ifosfamide - Stabilis 4.0
Iriarte Izura MA, Gozalo garcia MJ, Marcotegui Ros F, Nagore Indurain C, Urdaniz Baztan AO. Estudio de la estabilidad de mezclas ciclofosfamida/mesna e ifosfamida/mesna en soluciones intravenosas de gran volumen. Farm Hosp ; 24: 145-150 2000 |
Chemical Stability: Chemically stable. The authors indicated that the drugs in this combination maintained acceptable concentrations for at least 48 hours. Storage: Room temperature near 20 °C exposed to light. Study Period: 7 days.
|
Bibliographie - 2104 - Stabilis 4.0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Allwood M, Stanley A, Wright P. The Cytotoxics Handbook. 4. ed. Oxon, Radcliffe Medical Press (2002) s. 484 eller nyere versjon |
The chemical stability of combinations containing ifosfamide and mesna at concentrations recommended by the manufacturer in 0,9% sodium chloride for 28 days at 8°C or 7 days at room temperature has been confirmed. Solutions diluted in 5% glucose are only stable for 24 hours at room temperature. (1) |
The Cytotoxics Handbook, edited by Michael Allwood, Andrew Stanley, Patricia Wright (S 365-66) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/ |
Ifosfamide 33.3 mg/mL Mesna 41.7 mg/mL Lactated Ringer's Injection Chemical Stability: Chemically stable. The calculated ifosfamide loss over 7 days was 3.2%. Mesna was not tested. Storage: Body temperature of 37 °C. Container: Elastomeric reservoir multiday infusors (Baxter) The stability of Ifosfamide in Ringer lactate buffer solution either alone or mixed with Mesna at 37oC for a 7-day period was analysed by HPLC, loss of active did not exceed 3.2% at day 7. |
Stability of ifosfamide in solutions for multiday infusion by external pump - PubMed (nih.gov) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/ |
Ifosfamide 83.3 mg/mL Mesna 79 mg/mL Normal saline- Sodium chloride 0.9% Chemical Stability: Chemically stable. Little or no loss of ifosfamide occurred in 9 days at room temperature exposed to or protected from light. About 7% ifosfamide loss occurred in 9 days at 37 °C. Mesna was not analyzed. Storage: Room temperature of 18 to 24 °C exposed to daylight, room temperature of 27 °C protected from light, and body temperature of 37 °C protected from light. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/ |
Ifosfamide 0.6 mg/mL Mesna 0.6 mg/mL Dextrose 5% in Water, Normal saline- Sodium chloride 0.9%, Lactated Ringer's Injection, Dextrose 5% in sodium chloride 0.45% Chemical Stability: Both drugs are reported to be chemically stable throughout the 24-hour study period. Storage: Room temperature. Container: Polyvinyl chloride (PVC) plastic containers Study Period: 24 hours. |
44000: Anon IFEX (ifosfamide), Evansville, IN: Bristol-Myers Oncology, Feb, 1990 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/ |
Ifosfamide 3.3 mg/mL Mesna 3.3 mg/mL Dextrose 5% in Water, Lactated Ringer's Injection
Ifosfamide 5 mg/mL Mesna 5 mg/mL Dextrose 5% in Water, Lactated Ringer's Injection
Physical Compatibility: Physically compatible. No visible haze or particulate formation, color change, or gas evolution. Chemical Stability: Chemically stable. No loss of ifosfamide and about 5% loss of mesna occurred in 24 hours. Storage: Room temperature of 20 to 22 °C exposed to fluorescent light. Container: Glass containers |
97492: Trissel LA, Flora KP, Vishnuvajjala R, et al NCI investigational drugs pharmaceutical data. Bethesda, MD: National Cancer Institute. 1994 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Priston MJ, Sewell GJ. Stability of three cytotoxic drug infusions in the Graseby 9000 ambulatory infusion pump. J Oncol Pharm Pract. 1998;4(3):143–149. |
Ifosfamide plus mesna infusions were physically and chemically stable in Graseby 9000 medica-tion cassettes for 14 days at 8°C and for 7 days at 37°C. Infusions of ifosfamide (20mg/mL) plus mesna (20 mg/mL) demonstrated acceptable stability in the Graseby 9000 device underrefrigerated storage and ambulatory infusion conditions. |
Stability of three cytotoxic drug infusions in the Graseby 9000 ambulatory infusion pump (sagepub.com) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Baxter Stabforum |
|
Raport kan tilsendes på forespørsel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| tandfonline.com |
Physicochemical stability of Mesna for injection formulation over 14 days in glass vials at 37 + 0.5ºC. Mesna concentrations were determined by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS), and nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) was used to detect degradation products. Both LC-MS/MS and NMR indicated that Mesna was unstable. The mean percentage decrease in Mesna concentration was 40% by day 14 of the analysis. The presence of Mesna’s dimer Dimesna was detected on day 0 and its concentration increased over time. Dimesna was the only by-product identified. Both LC-MS/MS and NMR analyses confirmed the instability of Mesna and its conversion into Dimesna. |
New investigations into the stability of Mesna using LC-MS/MS and NMR (tandfonline.com) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Medisin - Felleskatalogen |
Metabolisme Etter injeksjon omdannes >90% raskt i serum til inaktivt dimesna (t1/2 ca. 17 minutter). Etter glomerulær filtrering reabsorberes dimesna i nyretubuli og spaltes til aktivt mesna vha. enzymet glutationreduktase. Biologisk tilgjengelighet i urin etter peroral administrering er 45-80%. Utskillelse Hovedsakelig via nyrene, mesteparten etter 8 timer. Etter 24 timer gjenfinnes 65-75% av dosen i urinen som modersubstans og metabolitt. Urinutskillelsen er proporsjonal med gitt dose opptil 2400 mg. |
Uromitexan «Baxter» - Felleskatalogen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Legemiddelhåndboka |
Mesna gis oftest intravenøst i tilslutning til administrasjonen av ifosfamid eller høye doser syklofosfamid. Det må tilføres hyppig, f.eks. ca. hver 4. time, og gis fra ca. 0,5 time før til ca. 12 timer etter ifosfamid eller syklofosfamid. Den totale dosen er ofte ca. 60 % av ifosfamiddosen (se spesiallitteratur). |
L2.7.2 Mesna | Legemiddelhåndboka (legemiddelhandboka.no) |
VURDERING AV KJEMISK STABILITET
I følge SPC for Holoxan og Uromitexan kan mesna og ifosfamid blandes i samme infusjons-/injeksjonsvæske.
Ifosfamid og mesna i blanding med natriumklorid 9 mg/ml viser svært god stabilitet ifølge flere kilder. Mesna er mindre stabil i glukose 50 mg/ml. The Cytotoxics Handbook viser at blandingen i glukose 50 mg/ml er stabil i 24 timer, mens Baxter Stabforum refererer til en studie som viser at blandingen i glukose 50 mg/ml er stabil i 48 timer ved romtemperatur eller 8 dager i kjøleskap ved en konsentrasjon av ifosfamid på 0,8 mg/ml og mesna på 0,4 mg/ml.
Holdbarheten av blandingen i CMS er vurdert med tanke på maksimal holdbarhet som er nødvendig for administrasjon. Selv om studiene viser lengre holdbarhet, konkluderes det at holdbarheten på IFOSFAMID i kombinasjon med MESNA i glukose 50 mg/ml er minst 30 timer i romtemperatur.
Det er flere kilder som viser at ifosfamid er stabil i blanding med mesna i natriumklorid i mer enn 7 døgn. Zhang et al. konkluderte med at ifosfamid og mesna begge var fysisk-kjemisk stabile ( >94 %) i 14 dager i alle testede infusjonsløsninger (10, 20 og 30 mg/ml) i 0,9 % natriumklorid (i PVC-poser) ved romtemperatur. Det finnes flere gode kilder som viser minst 48 timers stabilitet av mesna i blandingen med ifosfamid ved romtemperatur.
Hovednedbrytningsproduktet av mesna i infusjonsløsning er dimesna. Dette produktet produseres fra mesna in vivo, etter glomerulær filtrering reabsorberes dimesna i nyretubuli og spaltes til aktivt mesna ved hjelp av enzymet glutationreduktase.
For en studie ble det utviklet en pålitelig og spesifikk LC-MS/MS-metode for deteksjon og kvantifisering av Mesna og Dimesna ved 37 ºC for å vurdere stabiliteten i elastometriske pumper. Den gjennomsnittlige prosentvise reduksjonen i Mesna-konsentrasjonen var 41 % ved 37 ºC etter 14 dager. Dimesna ble funnet å være det eneste nedbrytningsproduktet som ble dannet.
Klinisk sett har Dimesna lignende terapeutiske egenskaper som Mesna når det administreres intravenøst, da Mesna dimeriserer umiddelbart etter å ha kommet inn i blodstrømmen. Bruken av Dimesna ble testet i kombinasjon med cisplatin og paclitaxel eller docetaxel under fase I- og II-kliniske studier for å behandle pasienter med eggstokk-, lunge- og hode- og halskreft. Nylig ble Dimesna også brukt i fase III-kliniske studier som en kontinuerlig intravenøs infusjon sammen med taxan- og cisplatin-kjemoterapi for behandling av ikke-småcellet lungekreft; det er imidlertid ikke et registrert legemiddel. Selv om den fysiske ustabiliteten til Mesna-formuleringen og dannelsen av Dimesna etter dag 7 forårsaker en betydelig reduksjon i Mesna-dosen ved 37 ºC, kan den samtidige økningen i Dimesna-konsentrasjonen være kompenserende. Ytterligere studier vil være nødvendige for å fastslå om dette har noen klinisk betydning.
Vi vurderer stabiliteten av blandingen kun for bruk i infusjonspose. Gitt at vi har trygge data på 48timer og flere kilder som viser til god stabilitet i 7 dager aksepterer vi å ekstrapolere data til 78 timer i RT. Holdbarheten av blandingen i CMS er vurdert med tanke på maksimal holdbarhet som er nødvendig for administrasjon. Det konkluderes at holdbarheten på IFOSFAMID i kombinasjon med MESNA er 78 timer ved romtemperatur i natriumklorid 9 mg/ml.
I CMS er feltet for maksimal konsentrasjon obligatorisk for flerekomponentblandinger. Det var tidligere valgt 15 mg/ml for både ifosfamid og mesna. Studiene viser at begge stoffene er stabile i blandingen opp til en konsentrasjon på 30 mg/ml.
INKOMPATIBILITET OG FILTRERING
Ingen informasjon om filtrering i SPC.
HÅNDTERING OG EVENTUELL INFORMASJON
Ifosfamid er mutagent i bakterier og mamalske celler in vitro. Ifosfamid er karsinogent i dyreforsøk. Ifosfamid er også teratogent og fototoksisk i dyreforsøk. Ifosfamid er verken vevsirriterende eller vevstoksisk.
Spesielle forholdsregler før/under/etter produksjon.
Søl: se oppdatert prosedyre for søl lokalt.
Støtteinformasjon for apotek om konfigurasjon i CMS
Ikke aktuelt.
KONKLUSJON
På bakgrunn av stabilitetsdokumentasjon og vurderinger av kjemisk stabilitet og holdbarhet, kan holdbarhet på IFOSFAMID i kombinasjon med MESNA i CMS settes til:
30 timer i romtemperatur
Utleveringsenheter: infusjonspose
Infusjonsvæske: Glukose 50 mg/ml
Ifosfamid konsentrasjonsgrenser: 0 - 15 mg/ml
Mesna konsentrasjonsgrenser: 0 - 15 mg/ml
78 timer i romtemperatur
Utleveringsenheter: infusjonspose
Infusjonsvæske: Natriumklorid 9 mg/ml
Ifosfamid konsentrasjonsgrenser: 0 - 30 mg/ml
Mesna konsentrasjonsgrenser: 0 - 30 mg/ml
