CMS kurbibliotek (OUS/HSØ)Vurdering av holdbarhetCYTOSTATIKA OG ANTISTOFFERETOPOSID

CYTOSTATIKA OG ANTISTOFFER

ETOPOSID

URL: https://kurbibliotek.metodebok.no/emne/4vGmenHW  
 02.07.2025•Versjon 3.0•Forfattere: lialsk, ellensm•Godkjent av: ivjova•Godkjent dato: 24.04.2025

ENDRINGSHISTORIKK (+)

DatoEndringskommentar
25.04.2025 Første versjon
23.06.2025

Det er meldt om mangel på etoposid infusjonskonsentrat grunnet global mangel på virkestoffet. Leverandøren Accord, som har anbudet i Norge, varsler forsyningsavbrudd fra 01.05.2025 til 15.09.2025. Lageret nasjonalt dekker kun ca. 6–7 ukers forbruk, og det er risiko for opptil 3 måneders tomgang. 

Det er nå kommet to nye leverandører på banen som kan levere etoposid, dette gjelder da Etoposid Hikma og Etoposid Hexal. Derfor ble disse legemiddelpakningene inkludert i holdbarhetsvurderingen. Inkludering av disse har medført endring i vurderingen av kjemisk stabilitetsteksten, det er også brukt flere eksterne kilder. Konklusjonen i holdbarhetsvurderingen er ikke endret. Endringene er lagt inn og godkjent av lialsk og limsab 23.06.2025. 

02.07.2025

Et nytt preparat, ETO-cell ® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung , ble inkludert i vurderingen som følge av mangel­situasjonen. Konklusjonen i holdbarhetsvurderingen er ikke endret. Endringen er lagt inn og godkjent av limsab/ellensm 02.07.2025.

ADMINISTRASJONSMÅTE OG UTLEVERINGSENHET

Intravenøs - infusjonspose (polyolefin)

Intravenøs - utleveringssprøyte (polypropylen)

Intratekal - utleveringssprøyte (polypropylen) (OMMAYA)

Peroral - utleveringssprøyte (polypropylen)

Sondesprøyte - utleveringssprøyte (polypropylen)

PREPARATNAVN OG PRODUSENT

Etoposide Accord 20mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Etoposide Ebewe 20mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Etoposide Fresenius Kabi 20mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Eto-GRY 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 

Etoposid Hikma 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Etoposid 50 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ETO-cell ® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

PRODUKTSPESIFIKK INFORMASJON

Preparatnavn/

legemiddelform

Innholds-

stoffer

Konsentrasjons-

grenser

Infusjonsvæsker/

rekonstituering

Utleverings-

enheter/

anmerkning

HoldbarhetKilde SPC
Etoposide Accord 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Etoposid 

Sitronsyre, vannfri Benzylalkohol Polysorbat 80 Makrogol 300 Etanol, vannfri

0,2 mg/ml - 0,4 mg/ml

 

Konsentrasjonen av fortynnet oppløsning skal ikke overskride 0,4 mg/ml på grunn av risikoen for utfelling.

Natriumklorid 0,9 mg/ml

Glukose 50mg/ml

Ikke angitt

Etter fortynning: Kjemisk og fysisk bruksstabilitet av oppløsningen fortynnet til en konsentrasjon på 0,2 mg/ml og 0,4 mg/ml er påvist i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % w/v) og glukose 50 mg/ml (5 % w/v) i opptil henholdsvis 96 timer og 48 timer ved temperaturer på 20–25 °C.

 

Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Ikke oppbevar det fortynnede legemidlet i kjøleskap (2–8 °C), da dette kan forårsake bunnfelling.

SPC Etoposide Accord

 

Dato for

lest: 07.03.2025

 

Dato for

SPC

oppdatert: 12.01.2024

Etoposid Ebewe 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Etoposid 

Benzylalkohol Etanol 96 % Sitronsyre, vannfri Makrogol 300 Polysorbat 80

Konsentrasjon fra 0,2 til 0,4 mg/ml, vanligvis ikke mer enn 0,25 mg/ml for den endelige konsentrasjonen.  

Konsentrasjonen av etoposid i rekonstituert infusjonsvæske bør ikke overskride 0,4 mg/ml på grunn av risiko for utfelling.

Natriumklorid 0,9 mg/ml

Glukose 50mg/ml

Ikke angitt

Kjemisk og fysisk stabilitet etter fortynning er dokumentert i 24 timer ved romtemperatur.

 

Oppbevaringstiden må ikke overstige 24 timer ved 2 - 8 °C med mindre fortynningen har funnet sted under kontrollerte og validerte, aseptiske forhold.

SPC Etoposide Ebewe

 

Dato for

lest: 28.02.2025

 

 

Dato for

SPC

oppdatert: 24.01.2024

Etoposid Fresenius Kabi 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Etoposid 

Makrogol 300 Polysorbat 80 (E433) Bezylalkohol (E1519) Etanol Sitronsyre, vannfri (E330)

Konsentrasjon mellom 0,2 mg/ml og 0,4 mg/ml

 

Ved høyere konsentrasjoner kan utfelling av etoposid forekomme.

Natriumklorid 0,9 mg/ml

Glukose 50mg/ml

Ikke angittEtter fortynning Kjemisk og fysikalsk stabilitet under bruk av oppløsningen etter fortynning til en konsentrasjon mellom 0,2 mg/ml og 0,4 mg/ml er vist å være opptil 24 timer ved 15-25 ºC. 

SPC Etoposide Fresenius Kabi

 

Dato for

lest: 28.02.2025

 

Dato for

SPC

oppdatert: 01.03.2024

Eto-Gry Teva GmbH 20mg/ml konsentrasjon til infusjonsvæske, oppløsning (UREG)

Etoposid

Sitronsyre polysorbat 80

etanol makrogol 300 

Sluttkonsentrasjon på 0,2 mg/ml5 % glukoseløsning til injeksjon eller en 0,9 % saltvannsløsningIkke angitt

Etter fortynning

Infusjonsoppløsningen har vist seg å være fysisk og kjemisk stabil i opptil 120 timer ved 25°C.

Kan sendes på forespørsel
Etoposid Hikma 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sitronsyre
Benzylalkohol
Polysorbat 80
Macrogol 300
Ethanol 96%

Konsentrasjon mellom 0,2 mg/ml og 0,4 mg/ml

Natriumklorid 0,9 mg/ml

Glukose 50mg/ml

Ikke angitt

Etter fortynning

Den kjemiske og fysiske stabiliteten til den klargjorte infusjonsløsningen, fortynnet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % w/v) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5 % w/v) injeksjonsvæske til en sluttkonsentrasjon på 0,2 mg/ml, er dokumentert i opptil 24 timer ved romtemperatur.
Den kjemiske og fysiske stabiliteten til den klargjorte infusjonsløsningen, fortynnet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % w/v) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5 % w/v) injeksjonsvæske til en sluttkonsentrasjon på 0,4 mg/ml, er dokumentert i opptil 12 timer ved romtemperatur.

SPC Etoposid Hikma (tysk).pdf

 

Dato for

lest: 13.06.2025

Etoposid 50 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Benzylalkohol
Ethanol 96 %
Macrogol 300
Polysorbat 80
Sitronsyre

Konsentrasjon mellom 0,2 mg/ml og 0,4 mg/ml

Natriumklorid 0,9 mg/ml

Glukose 50mg/ml

Ikke angitt

Etter fortynning

For infusjonsløsninger med en konsentrasjon på 0,2 mg/ml og 0,3 mg/ml, fortynnet med enten 0,9 % natriumkloridløsning eller 5 % glukoseløsning og oppbevart i PE-flaske eller glassbeholder, er den kjemisk-fysikalske stabiliteten dokumentert i opptil 3 dager ved romtemperatur (20–25 °C, med eller uten lysbeskyttelse) og 4 dager ved 2–8 °C.

For infusjonsløsninger med en konsentrasjon på 0,4 mg/ml, fortynnet med enten 0,9 % natriumkloridløsning eller 5 % glukoseløsning og oppbevart i PE-flaske eller glassbeholder, er den kjemisk-fysikalske stabiliteten dokumentert i opptil 1 dag ved romtemperatur (20–25 °C, med eller uten lysbeskyttelse) og 1 dag ved 2–8 °C.

SPC Etoposid Hexal (tysk).pdf

 

Dato for

lest: 13.06.2025

ETO-cell ® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung  

Etanol
Makrogol 300 (E 1521)
Polysorbat 80 (E 433)
Sitronsyre (E 330)
Nitrogen som beskyttelsesgass (E 941)

Konsentrasjon mellom 0,2 mg/ml og 0,4 mg/ml

Natriumklorid 0,9 mg/ml

Glukose 50mg/ml

Sprøyter, infusjonspose

Bruksferdig løsning av ETO-cell® (etoposid) viser god kjemisk og fysisk stabilitet ved romtemperatur, avhengig av fortynningsmiddel, konsentrasjon og blandingsforhold. Når legemidlet fortynnes i 0,9 % natriumkloridoppløsning, er det stabilt i opptil 48 timer ved en konsentrasjon på 0,4 mg/ml (5 ml + 250 ml), og opptil 72 timer ved 0,2 mg/ml (5 ml + 500 ml). Ved bruk av 5 % glukoseoppløsning er holdbarheten 48 timer ved 0,4 mg/ml, men kun 24 timer ved 0,2 mg/ml.

SPC ETO-cell.pdf

 

Dato for lest: 02.07.2025

 

Dato for SPC oppdatert: januar 2024

 

ANNEN RELEVANT STABILITETSDOKUMENTASJON

KildeInformasjonLenke/vedlegg

Micromedex med Martindale via https://www.helsebiblioteket.no/

Lepage et al. reported that etoposide stability in sodium chloride 0.9% was concentration-dependent and temperature-dependent over a wide range of concentrations from 0.2 to 12 mg/mL. At the highest concentrations, extended stability periods were observed. However, the precipitation of etoposide remains unpredictable, and close monitoring for precipitation remains important.

Concentration 24 °C 4 °C
0.2 mg/mL 22 days 14 days
0.3 mg/mL2 days 7 days
0.4 mg/mL1 day 2 days
0.5 mg/mL1 day 1 day
3424 : Lepage R, Walker SE, & Godin J: Stability and compatibility of etoposide in normal saline. Can J Hosp Pharm 2000; 53:338-45.

Stabilis. org

Monographie - Etoposide - Stabilis 4.0 

The objective of this study is to evaluate the compatibility of etoposide (Vépéside®) with Ecoflac®, which contains low-density polyethylene, under different temperature and light conditions. Etoposide solutions at 50 and 200 µg/ml in 5% glucose and 0.9% NaCl were prepared in Ecoflac® and stored either at room temperature (20–25 °C) with ambient light, at room temperature in the dark, or in a refrigerator at +4 °C. The same tests were conducted in PVC bags. Samples were taken and analyzed over the course of 8 days of storage to assess the clarity of the solutions, measure the change in active ingredient concentration over time, and investigate any possible degradation products. The results show good stability of etoposide at 50 and 200 µg/ml in Ecoflac®, regardless of the storage conditions and the diluent used. During the 8-day study, the solutions remained clear, the concentration of etoposide did not vary by more than 5% from the initial concentration, and no degradation products were observed. Furthermore, Ecoflac® has the advantage of not releasing DEHP into the drug solutions.

Bibliographie - 1520 - Stabilis 4.0  F. BRIGAS, V. SAUTOU-MIRANDA, S. VANHEHERSWYNGHELS, V. PINON, H. CONFOLENT, J. CHOPINEAU. Stabilité de l’étoposide dans Ecoflac®, contenant en polyéthylène basse densité. Journal de Pharmacie Clinique. 1999;18(1):24-5.

Stabilis.org

Monographie - Etoposide - Stabilis 4.0 

 

Gras et al. as well as Brigas et al. reported etoposide 0.05 and 0.2 mg/mL in dextrose 5% and in sodium chloride 0.9% remained physically and chemically stable for up to 192 hours (8 days) at ambient room temperature and under refrigeration. However, Gras et al. also reported that etoposide 0.4 mg/mL in these intravenous solutions stored at room and refrigeration temperatures were physically and chemically stable for only 6 hours but developed a white precipitation of etoposide by 24 hours with an accompanying loss of drug content from solution. 

Bibliographie - 1722 - Stabilis 4.0

Gras C, Sautou-Miranda V, Bagel-Boithias S, Brigas F, Chopineau J

Compatibility of etoposide solution with polyvinyl chloride and low density polyethylene containers and its stability in different storage conditions.

EJHP ; 2: 33-40. 2002

Stabilis.org

Monographie - Etoposide - Stabilis 4.0

Yaye et al examined etoposide preparations using Mylan Etoposide as an alternative to Etopophos, to find evidence of longer stability than given by the producer. The preparations were made with saline 0.9% and glucose 5% at concentrations 0,4 mg/ml and 0,6 mg/ml, stored at -20°C, 5°C and 25°C for 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 days. The preparations stored at -20°C showed degradation after thawing and could not be recommended for medical use. The preparations stored at 5°C were free of precipitations and degradation, except for 2 of the 64 bags examined. These two were not included in the results in the article. The preparations stored at 25°C showed two types of degradation products at day 7 and 21. The degradation products are correlated with an increase in temperature. The article also hightlights the variation of storage recommendations from different brands. The excipients in the vial appear to provide an active kinetic barrier to precipitation, and the varying amounts of excipients in vials from various producers may affect the storage instructions.

Bibliographie - 4369 - Stabilis 4.0

Sadou Yayé H, Hassani L, Secrétan PH, Babiard M, Aouati H, Bellanger A, Tilleul P, Yagoubi N, Do B, Rietveld IB. Physical and chemical stability of a generic etoposide formulation as an alternative to etoposide phosphate. J Pharm Biomed Anal. 2020 Jan 30;178:112896. doi: 10.1016/j.jpba.2019.112896. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31600662.

Informasjon fra produsent Accord

Etoposid er stabil i PO Freeflexposer i 28 dager i romtemperatur uten lysbeskyttelse i natriumklorid 9 mg/ml og glukose 50 mg/ml

18.20.2018

Kan sendes på forespørsel

Informasjon fra produsent Fresenius Kabi

Opened Vial: In-Use Stability
(= in original primary packaging following first opening)

  • Stability: 28 days
  • Temperature: 2–8°C and 15–25°C
  • Light Protection: Required

Compounded Product: Extended Stability in Administration Container After Dilution

  • Concentration: 0.1 mg/mL – 0.4 mg/mL
  • Stability: 7 days
  • Vehicle: NaCl and Glucose
  • Container: Freeflex® bags and KabiPac® bottles
  • Temperature: 2–8°C and 15–25°C
  • Light Protection: Required

Etoposide Kabi Physicochemical Data Sheet 22.11.2023

Kan sendes på forespørsel

SFPO and ESOP recommendations for the practical stability of anticancer drugs: second updateEuropean Journal of Oncology Pharmacy

VURDERING AV KJEMISK STABILITET

Vurderingen er basert på opplysninger i preparatomtalen (SPC) for Etoposid Accord til intravenøs bruk. For produkter fra produsenter som angir kortere holdbarhet, vurderes tilgjengelige stabilitetsstudier som tilstrekkelig grunnlag for å sette en utvidet holdbarhet, der dette er relevant.

 

Flere kilder (Lepage et al., 2000; Gras et al., 2002; Brigas et al.; produsentinformasjon fra Accord og Fresenius Kabi) viser at utblandet etoposid med konsentrasjoner mellom 0,05–0,2 mg/ml er stabilt i minst én uke både ved romtemperatur og i kjøleskap, uavhengig av om det er blandet i natriumklorid 0,9 % eller glukose 5 %.

 

Studier og anbefalinger (Yaye et al., 2020; SFPO og ESOP; produsentinformasjon fra Accord og Fresenius Kabi) dokumenterer også god stabilitet i én uke for høyere konsentrasjoner, opptil 0,6 mg/ml.

 

Lysbeskyttelse er kun spesifisert av produsenten Fresenius Kabi, men er ikke påkrevd hos øvrige produsenter og ikke dokumentert som nødvendig i tilgjengelige studier.

Det er imidlertid rapportert risiko for utfelling ved høye konsentrasjoner og lave temperaturer. Ifølge Yaye et al. (2020) er det ikke risiko for kjemisk nedbrytning av etoposid innen 7 dager ved romtemperatur.

 

Etoposid gis ufortynnet peroralt. I dette tilfellet er det mikrobiell holdbarhet som er den begrensende faktoren, ikke kjemisk stabilitet.

 

Holdbarheten for fortynnet etoposid til intravenøs administrasjon forkortes likevel, basert på tidligere erfaring med og risiko for utfelling, samt variasjon mellom anbefalingene i SPC og eksterne kilder.

INKOMPATIBILITET OG FILTRERING

Det er sett en økt risiko for overfølsomhetsreaksjoner ved bruk av in-line filter under infusjon av etoposid. In-line filter skal derfor ikke benyttes ved administrasjon av etoposid. Administrasjon av etoposid med in-line filter kan gi overfølsomhetsreaksjoner - Direktoratet for medisinske produkter

 

Produkt skal beskyttes mot kulde for å forhindre utfelling. Dette gjelder spesielt under forsendelse. 

 

Det har vært rapportert at hjelpemidler av plast, laget av akryl eller ABS polymerer kan sprekke når de brukes til ufortynnet Etoposid Ebewe konsentrat til infusjonsvæske 20 mg/ml og ETO-cell ® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Denne effekten er ikke rapportert for Etoposid Ebewe eller Eto-Cell etter fortynning i henhold til instruksjonene.

HÅNDTERING OG EVENTUELL INFORMASJON

Cytostatikum, podofyllotoksinderivat

Vevsirriterende

 

Søl: se oppdatert prosedyre for søl lokalt.

Støtteinformasjon for apotek om konfigurasjon i CMS

Ikke aktuelt.

KONKLUSJON

På bakgrunn av stabilitetsdokumentasjon og vurderinger av kjemisk stabilitet og holdbarhet, kan holdbarhet på ETOPOSID i CMS/Cytodose settes til:

 

96 timer i romtemperatur ved 20-25°C, ikke kjøl ned

Konsentrasjonsgrenser: 0,05 - 0,20 mg/ml

Utleveringsenheter: infusjonspose

Infusjonsvæske: natriumklorid 9 mg/ml, glukose 50 mg/ml

Etikettekst: Kontroller infusjonsposen for utfelling

 

48 timer i romtemperatur ved 20-25°C, ikke kjøl ned

Konsentrasjonsgrenser: 0,20 - 0,40 mg/ml

Utleveringsenheter: infusjonspose

Infusjonsvæske: natriumklorid 9 mg/ml, glukose 50 mg/ml

Etikettekst: Kontroller infusjonsposen for utfelling

 

24 timer i i romtemperatur ved 20-25°C, ikke kjøl ned

Utleveringsenheter: utleveringssprøyte 

 

168 timer i i romtemperatur ved 20-25°C, ikke kjøl ned

Utleveringsenheter: peroral, sondesprøyte

Fast konsentrasjon: 20 mg/ml ufortynnet

 

Ved restbruk:

Hetteglasset er holdbart i: 8 timer

ANSVARSFRASKRIVELSE HOLDBARHETSVURDERINGER

Holdbarhetsvurderingene i https://kurbibliotek.metodebok.no/ er utarbeidet for bruk av Sykehusapotekene HF. Holdbarhetene det er konkludert med er basert på virkestoffenes kjemiske og fysikalske stabilitet og med et utgangspunkt i maksimal 7 dager holdbarhet.

 

Når holdbarhetsvurderingen skal tas i bruk må også maksimal mikrobiologisk holdbarhet validert for aktuelt produksjonssted eller opptrekksted vurderes. Ved tilbakemeldinger eller kommentarer relatert til holdbarhetsvurderingen send e-post til cms@ous-hf.no.

 

NB! Maksimal holdbarhet for virkestoffer som inngår i kliniske studier er 24 timer, med mindre infusjonstiden overstiger dette. I slike tilfeller settes holdbarheten til infusjonstiden pluss 6 timer.