lymfom 264a: PLATO Obinutuzumab syklus 1, uke 1

lymfom 264b: PLATO Glofitamab syklus 1, uke 2-3

lymfom 265: PLATO Glofitamab syklus 2-12

PLATO

Glofitamab Combined with Pirtobrutinib in Relapsed/Refractory Patients with Mantle Cell Lymphoma Followed by an Extension in Treatment Naïve Patients

Deltagende sentra: OUS, St. Olav

Hovedutprøver: Jon Riise (jonrii@ous-hf.no)

EU CT number: 2024-512922-27-00

Sponsor: Klinikum der Universität München on behalf of European Mantle Cell Lymphoma Network

Mantelcellelymfom stadium II-IV. 

Studien er delt inn i to kohorter:

• Kohort A:  Residiv/resistent sykdom etter minst én tidligere behandlingslinje, og der pasienten ikke tidligere har vært eksponert for Bruton tyrosine kinase-hemmere (BTKi)
• Kohort B: Tidligere ubehandlede pasienter som vurderes uegnet for intensiv kjemoterapi basert på cytarabin og platinumprodukter. 
  Kohort B inndeles i to risikogrupper, hhv. høy risiko og standard risiko, se protokoll.

Syklus 1, lymfom 264ab:

Obinutuzumab gis i syklus 1 for å depletere pasientens B-celler og derved redusere risikoen for cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) forårsaket av glofitamab.

*) I tilfelle infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR)/CRS eller tumorlysesyndrom (TLS) kan dosen på dag 2 ev. utsettes inntil dag 6. Dosen på 1000 mg må da i så fall utsettes til dag 7. Dose 2 og 3 må ikke gis på samme dag (protokoll seksjon 9.2).

Sykluslengde: 21 dager

• Syklus 1 uke 1 (lymfom 264a) er definert på 7 dager, og uke 2-3 (lymfom 264b) er definert på 14 dager. Dette er for å kunne tilpasse kurene etter ev. utvikling av tumorlysesyndrom (TLS)/CRS.
• Syklus 2-12 (lymfom 265) er definert på 21 dager.

**) Se detaljer ang. infusjonhastighet under spesielle forholdsregler

***) Pirtobrutinib kan forverre eksisterende CRS, og behandlingen med pirtobrutinib må derfor ikke starte før på dag 1 i syklus 3 etter at eventuell CRS på full dose glofitamab (30 mg) har gått tilbake (protokoll seksjon 9.6.3)

Lymfomutredning, se protokoll

Se protokoll for in- og eksklusjonskriterier.

Det er ikke angitt generelle, faste kurkriterier i protokollen. Administrasjon av behandlingen styres av klinisk vurdering og protokolldefinerte forutsetninger.

Før oppstart av glofitamab (første dose 2,5 mg):

• Obinutuzumab-relaterte bivirkninger skal være tilbake til
• ≤ grad 1 (non-hematologisk)
• ≤ grad 2 (hematologisk)
• Nøytrofile granulocytter ≥ 1,0 × 10⁹/L

Ved obinutuzumab-indusert trombocytopeni skal trombocytter være > 75 × 10⁹/L
(unntak skal avklares med sponsor; trombocytt-transfusjon kan benyttes).

Før hver glofitamabdose:

• Behandlingen skal ikke gis ved aktiv infeksjon, pågående CRS, ICANS eller tumorlysesyndrom (TLS).
• CRS, nevrologiske bivirkninger (ICANS - Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) og TLS skal ha vært fullstendig tilbake i minst 24 timer før ny infusjon.

Premedikasjon obinutuzumab:

• Kortikosteroid iv: prednisolon 100 mg (metylprednisolon 80 mg) minst 1 time før infusjonsstart. Gis til alle før første og andre infusjon, kan ev. utelates før infusjon nr. 3 dersom ingen infusjonsrelatert reaksjon på infusjon 1 og 2.
• Paracetamol 1000 mg po minst 30 min før infusjonsstart
• Antihistamin: cetirizin 10 mg po eller deksklorfeniramin 5 mg iv

Premedikasjon glofitamab:

• Syklus 1, dag 8 og 15:
  • Deksametason 20 mg iv/po dagen før glofitamab
  • Deksametason 20 mg iv minst 1 time før infusjonsstart
  • Deksametason 20 mg iv 6 timer etter avsluttet glofitamab 
  • Paracetamol 1000 mg po minst 30 min før infusjonsstart
  • Antihistamin: cetirizin 10 mg po eller deksklorfeniramin 5 mg iv minst 30 min før infusjonsstart
• Senere sykluser:
  • Deksametason 20 mg iv minst 1 time før infusjonsstart
  • Paracetamol 1000 mg po minst 30 min før infusjonsstart
  • Antihistamin: cetirizin 10 mg po eller deksklorfeniramin 5 mg iv minst 30 min før infusjonsstart
  • Dersom pasienten har tolerert 3 doser à 30 mg glofitamab uten reaksjon, kan deksametason eventuelt utelates fra premedikasjonen før etterfølgende doser

Individuell kvalmebehandling om nødvendig.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

Tumorlyseprofylakse: 

• Allopurinol/febuksostat (i tillegg til hydrering) ved risiko for tumorlysesyndrom, se under spesielle forholdsregler for obinutuzumab.
  
  

Infeksjonsprofylakse (protokoll seksjon 9.6.4):

• Pneumocystisprofylakse: trimetoprim/sulfametoksazol 80 mg/400 mg 1 tablett daglig (ev. 2 tabletter 3 dager i uken) startes på dag 1 i syklus 1, varighet 2 år
• Antiviral profylakse: valaciklovir 500 mg x 2 startes på dag 1 i syklus 1, varighet 2 år
• Protokollen anbefaler også levofloksacin til pasienter etter nøytropeni grad 3-4 
• Vekstfaktorstøtte kan brukes ved behov (filgrastim/pegfilgrastim)

• Obs. risiko for tumorlyse ved starten av behandlingen med obinutuzumab, spesielt ved stor tumorbyrde/høyt antall sirkulerende lymfocytter. Gi rikelig hydrering: 2000-3000 mL/24 timer eller mer med start dagen før første dose obinutuzumab, og allopurinol 300 mg x 1 med start 72 timer før obinutuzumab (alternativ til allopurinol: febuksostat). Gis så lenge det anses nødvendig, protokollen antyder til avsluttet syklus 3 (se også protokoll seksjon 9.7.8).
• Risiko for infusjonsrelaterte reaksjoner: premedikasjon og anafylaksiberedskap nødvendig.
• Lege og anafylaksiberedskap tilgjengelig
• Ved infusjonsrelatert reaksjon (IRR: hoste, frysninger, feber, flushing, hodepine, følelse av stor tunge eller trang hals, dyspné, BT-fall): Stopp infusjonen, tilkall lege. Adrenalin im, deksklorfeniramin iv, hydrokortison iv.
  Infusjonen kan startes igjen med et trinn lavere hastighet når reaksjonen har gitt seg. Størst risiko for reaksjon ved første infusjon.

Infusjonshastighet:

• Dag 1 (100 mg):
  • 25 mg/time (25 mL/t), dvs. 4 timer. Infusjonshastigheten skal ikke økes.
• Dag 2 (900 mg):
  • Start med 50 mg/t (15 mL/t). Øk med 50 mg/time (15 mL/t) hver halvtime til maksimum 400 mg/time (120 mL/t)
  • Hvis pasienten opplevde en IRR ved forrige infusjon, start med administrering på 25 mg/time (7,5 mL/t). Infusjonshastigheten kan økes trinnvis med opptil 50 mg/time (15 mL/t) hvert 30. minutt til en maksimumhastighet på 400 mg/time (120 mL/t).
• Dag 3 (1000 mg):
  
  • Start med 100 mg/time (30 mL/t), kan økes gradvis til maks. 400 mg/time (120 mL/t)
  • Hvis pasienten opplevde en infusjonsrelatert reaksjon ved forrige infusjon, start med infusjonshastighet på 50 mg/time (15 mL/t). Infusjonshastigheten kan økes trinnvis med opptil 50 mg/time (15 mL/t) hvert 30. minutt til en maksimumshastighet på 400 mg/time (120 mL/t).
    
    

Observasjoner:

• Ved første og annen infusjon: Pasienten må overvåkes den første timen og tilses hyppig under hele infusjonen. Mål BT og puls før start og hvert 15. min. første time, deretter hver halvtime og ved avsluttet infusjon
• Ved tredje infusjon: BT og puls måles før start. Hyppig tilsyn under infusjonen

Eventuell tumorlysereaksjon eller tidligere reaksjon på obinutuzumab må ha gått fullstendig tilbake i minst 24 timer før behandling med glofitamab kan starte

Infusjonshastighet:

• Syklus 1-3: 8 timer ± 15 min 
• Syklus 4: 4 timer ± 15 min forutsatt ingen tidligere IRR/CRS, men dersom pasienten vurderes å ha økt risiko for IRR/CRS, bør infusjonstiden beholdes på 8 timer
• Syklus 5+: Infusjonstiden kan reduseres til 2 timer ± 15 min forutsatt at pasienten har gjennomgått minst én infusjon på 4 timer uten reaksjon

Observasjoner/hospitalisering:

• Pasienten må observeres kontinuerlig (etter lokale retningslinjer) med måling av puls, BT og SaO₂ under og etter glofitamabinfusjonen på dag 8 og 15 i syklus 1 (hhv. 2,5 mg og 10 mg glofitamab) og dag 1 i syklus 2 og syklus 3 og eventuelt så lenge en IRR eller CRS varer.
• Pasienten må være hospitalisert i minimum 24 timer etter infusjonen på dag 8 og 15 i syklus 1 (hhv. 2,5 mg og 10 mg glofitamab) og dag 1 i syklus 2 og syklus 3 (sistnevnte pga. økt risiko ved samtidig behandling med pirtobrutinib).
• Etter en infusjonsrelatert reaksjon i syklus 1 må pasienten hospitaliseres i 36 timer etter dag 1 i syklus 2.
  
  
• Pasienten skal tilses, eventuelt poliklinisk, på dag 3 i syklus 3 med blodprøver, se protokoll.

Se protokoll for eventuell utsettelse av obinutuzumabdoser eller glofitamabdoser og eventuelt behov for gjentatt opptrapping.

Ved utsettelse av doser eller lengre behandlingspauser følges protokollens regler for ny opptrapping og eventuell gjentatt forbehandling med obinutuzumab (PLATO-protokoll seksjon 9.6.2). 

Pirtobrutinib kan dosejusteres avhengig av hematologiske verdier, se protokoll seksjon 9.6.3 for retningslinjer.

Se protokoll

Sannsynligvis ikke vevsirriterende eller vevstoksisk

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Obinutuzumab og golfitamab: Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRS), cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og nevrologiske bivirkninger (ICANS) kan forekomme, hyppigst etter første infusjon.

Cytokinfrigjøringssyndrom: Sees som frysninger, stivhet, flushing, urticaria, angioødem, halsirritasjon, trykk for brystet, dyspné eventuelt bronkospasmer og hypotensjon.

ICANS: oppmerksomhetssvikt, personlighetsforandringer, taleforstyrrelser, koordinasjonsforstyrrelser, kramper.

Benmargsdepresjon: Nøytropeni, trombocytopeni.

Feber, nøytropeni.

Pirtobrutinib: infeksjoner, nøytropeni, trombocytopeni, anemi, blødninger

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

eHåndbok - Cytokinfrigjøringssyndrom - CRS (ous-hf.no)

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema