Bleximenib or Placebo in Combination with Standard Induction and Consolidation Therapy followed by Maintenance for the Treatment of Patients with Newly Diagnosed KMT2A-rearranged or NPM1-mutant Acute Myeloid Leukemia Eligible for Intensive Chemotherapy: a double-blind phase 3 study

Hovedutprøver: Andrea Lenartova (anlena@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS, flere?

Sponsor: HOVON

EU Trial number: 2025-522767-15

Nydiagnostisert AML med mutert NPM1 eller rearrangert KMT2A, begge med wild-type FLT3-ITD. Pasienten må være aktuell for intensiv kjemoterapi med/uten allogen stamcelletransplantasjon.

Bleximenib er en potent, selektiv inhibitor av menin-KMT2A-komplekset med effekt ved NPM1-mutert eller KMT2A -rearrangert AML.

Studien er en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert fase 3-studie som skal teste tillegg av bleximenib til standard kjemoterapi i induksjons- og konsolideringsbehandling, etterfulgt av inntil 24 sykluser med bleximenib/placbo som vedlikeholdsbehandling.

Pasientene randomiseres 2:1:2 i en av tre behandlingsarmer:

• Arm 1: Bleximenib kombinert med induksjons- og konsoliderings-kjemoterapi etterfugt av inntil 24 sykluser med bleximenib som vedlikeholdsbehandling 
• Arm 2: Bleximenib kombinert med induksjons- og konsoliderings-kjemoterapi etterfugt av inntil 24 sykluser med placebo som vedlikeholdsbehandling 
• Arm 3: Placebo kombinert med induksjons- og konsoliderings-kjemoterapi etterfugt av inntil 24 sykluser med placebo som vedlikeholdsbehandling 

Kardiologisk vurdering - daunorubicin er kardiotoksisk.

Se for øvrig protokoll.

Induksjonskur nr. 2 starter ca. 4 uker etter start av første induksjonskur

• Forutsatt at det ikke er tegn til gjenværende leukemi:
  • Nøytrofile ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50, men ved tegn til gjenværende leukemi må syklus 2 startes så snart den kliniske tilstand tillater. Se protokoll seksjon 9.1.1 (s. 36)
• Deretter kontrolleres hematologiske prøver minst 2 ganger ukentlig til margregenerasjon
• Se for øvrig protokoll

Moderat til høy emetogenisitet.

Kvalmeprofylakse:

• NK1-hemmer: Aprepitant 125 mg po dag 1, deretter 80 mg daglig til 2 dager etter avsluttet cytarabin.
• Serotoninantagonist: Ondansetron 8 mg po/iv fra og med dag 1 til siste dag med cytarabin

• Alternativt: Palonosetron 250 µg iv/500 µg po hhv. 30 min/1 time før kjemoterapidag 1 og 3

• Olanzapine 2,5 mg po om kvelden. Dosen kan om nødvendig økes inntil 10 mg daglig, ev. delt på 2 daglige doser. Bør kontinueres 2-3 dager etter avsluttet kjemoterapi.

Ved behov for forsterket antiemetisk behandling bør regimet økes allerede fra start hvis kjent fra før, eller så snart som mulig når kvalme har oppstått.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

• Furosemid 20-40 mg ved vektøkning > 1,5 kg. Definer vektgrense i kurve.
• Deksametason øyedråper 2 dr. i hvert øye x 4 dag 1-4
• Infeksjonsprofylakse følger lokale retningslinjer, men protokollen understreker at vorikonazol, posakonazol, itrakonazol og ketokonazol ikke er tillatt i studien fordi de er sterke inhibitorer av CYP3A4.
• Tillatte antifungale midler: flukonazol, isavukonazol, amfotericin B og mikafungin
• G-CSF anbefales så snart benmargen er fri for leukemiske blaster etter induksjon syklus 1 og deretter etter induksjon syklus 2 og konsolideringskurene. Protokollen anbefaler peg-filgrastim 6 mg sc 24 timer etter siste kjemoterapidose.

Se for øvrig protokollens seksjon 9.4 og 9.5 for detaljert beskrivelse av tillatte og ikke tillatte medikamenter.

• Vekt x 2 daglig.
• 500 mL NaCl iv samtidig med daunorubicin dag 1-2
• Pasienten skal drikke 500 mL timene før oppstart av hver dose cytarabin
• Totalt po væskeinntak per døgn: Minst 2000 mL, gi ev. ekstra iv væske
• Ordiner 1000 mL NaCl 9 mg/mL iv ved behov
• Pasient må selv føre væskeregnskap

Pasienten bør ha trippellumen tunnelert sentralt venekateter

Spesielt for cytarabin:

• Cytarabin: Infusjonen må avbrytes ved tegn til cerebellar toksisitet av cytarabin (svimmelhet, ustøhet, talevansker, nystagmus)
• Ved kreatinin over 250 og/eller ALP > 3 x øvre referanseområde: økt risiko for cerebellær toksisitet. Diskuter alltid med kollega før administrasjon.

• Gjelder i tillegg til spesielle forholdsregler over
• CADD-Solis kurene har samme dosering og administreringstid per dose som 579a. Forskjellen er at cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe, og 6 doser blandes i én pose.
• Cytarabin skal ordineres som enkeltdoser i MetaVision:
  • Dosen som kommer opp i cytodose, må deles på 6 og ordineres som 3 timers infusjon hver 12. time (kl. 10 og 22). Totalt 6 doser.
  • Velg intermitterende protokoll.
• Se prosedyre for Cytostatika på CADD-Solis infusjonspumpe dok. id: 131890 for ordinering og administrering.
• Kur skal kun startes på dagtid. Ved bestilling av kur etter kl. 13 dagen før må cyt. opptrekk ringes og informeres for at kur skal leveres tidlig dagen etter.

For dosejustering av bleximenib/placebo se protokollens figur 9.1 (s. 35)

Benmargskontroll dag 28 (±7 dager), se protokoll seksjon 9.1.1.

Cytarabin er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk.

Daunorubicin er meget vevstoksisk. Sentralt venekateter anbefales. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder deksrazoksan (Savene) (kur felles 001), ev. kirurgi

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Cytarabin: renal utskillelse. Halveringstid 1-3 timer.

Daunorubicin: Utskilles hovedsakelig via gallen, men også via nyrene, 13–25 %. Terminal halveringstid er 14–20 timer.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Daunorubicin er meget vevstoksisk. Urinen blir rødfarget. Kardiotoksisk.

Cytarabin i lave doser har vanligvis lite bivirkninger. Konjunktival irritasjon, feber og gastrointestinale bivirkninger kan forekomme.

Begge medikamenter er svært benmargshemmende, og langvarig benmargsaplasi må forventes.

Hårtap.

Bleximenib: Risiko for differensieringssyndrom (kan manifesteres ved rask økning av WBC, feber, vektøkning, respiratorisk distress, lungeinfiltrater, skjelettsmerter, hypotensjon, økte inflammasjonsmarkører, se protokoll seksjon 9.7.2 og appendix G). For øvrig bnmargshemning (nøytropeni, trombocytopeni), noe som i utgangspunktet gjelder kuren som helhet.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema