ikke-malign_035.pdf

A Phase 2, adaptive, randomized, open-label, assessorblinded active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of rapcabtagene autoleucel versus Standard of Care
in patients suffering from systemic lupus erythematosus (SLE) with active, refractory lupus nephritis (LN)

Clinical Trial Protocol Number: CYTB323J12201

Kort tittel: Phase 2 study of rapcabtagene autoleucel in SLE patients with active,
refractory LN

Norsk tittel: En randomisert, åpen fase 2 studie av rapcabtagene autoleucel hos pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) med aktiv refraktær lupus nefritt (LN) 

Regulatory Agency Identifier Number(s): 2023-510150-17-00

Hovedutprøver: Øyvind Molberg (omolberg@ous-hf.no)

Deltagende sentra: OUS

Sponsor: Novartis

Systemisk lupus erythematosus (SLE) med med aktiv, refraktær lupusnefritt (LN), alder 18-65 år.

Studien er en randomisert, åpen fase 2-studie som skal sammenligne CAR-T-behandling med standardbehandling. 

Standardbehandling velges mellom følgende alternativer, til dels avhengig av hva pasienten har fått av behandling tidligere.

• Alternativ 1: MPA/MPF (mycophenolic acid/mycophenolate mofetil) po, omtales ikke i CMS.
• Alternativ 2: Syklofosfamid 500 mg iv hver 2. uke, 6 doser eller 0,5-1 g/m² iv hver 4. uke, 6 doser, eller syklofosfamid 1,0-1,5 mg/kg po daglig i 2-6 måneder (sistnevnte brukes ikke her og omtales ikke i CMS).
• Alternativ 3: Belimumab 10 mg/kg iv hver 2. uke i 3 doser, deretter hver 4. uke. Belimumab kan også gis sc. Medikamentet kommer da i ferdigfylte sprøyter og omtales ikke i CMS.
• Alternativ 4: Voklosporin og MPA/MMF po eller takrolimus med redusert dose MPA/MMF po, omtales ikke i CMS.
• Alternativ 5: Rituksimab 1000 mg iv inntil 4 doser

Det må være besluttet før randomiseringen hvilken standardbehandling som er aktuell for hver enkelt pasient, i tilfelle pasienten randomiseres til SoC. Dette er avhengig av hva pasienten har fått av behandling tidligere.

Her omtales iv behandling med rituksimab, kur ikke-malign 035.

Protokollen tillater å switche pasienter randomisert til standardarmen over i CAR-T-armen, se kriterier i protokollens seksjon 6.1.2.3.

Det gis 2 kurer med 2 ukers intervall, på dag 1 og dag 15. Deretter kan det om ønskelig gis ytterligere 2, på dag 168 og dag 182.

Alle pasienter bør trappe ned samtidig behandling med glukokortikoider med mål om å komme ned på ≤ 5 mg prednisolon daglig i løpet av 24 uker. Se protokollens tabell 6-6.

• Pasientene skal ta blodprøver i løpet av siste uke og senest dagen før planlagt infusjon. Signeres av behandlende lege, mellomvakt eller postlege før administrasjon av medikamentet.
• Følgende blodprøver skal være tatt og avklart av behandlende lege før pasientens henvises til rituksimab-kur (tar ca. en uke å få alle prøvesvar, bestilles på forhånd av behandlende lege):
  Antistoffer mot hepatitt B, C, HIV, Quantiferon test (test på cellemediert immunitet mot mycobacterium tuberculosis), SR.
• Følgende blodprøver skal tas før hver infusjon (i DIPS blodprøvepakke «Rituximab generelle prøver): Hb, leukocytter m diff.telling, trombocytter, CRP, GT, ALAT, ALP, kreatinin, estimert GFR, IgG, IgM, IgA (CRP >10 kan gi mistanke om infeksjon, lav IgG og/eller IgM kan gi grunn til justering av senere behandling 
  • +Ev. hCG (hos kvinner i fertil alder)
  • +B- og T-lymfocytt-kvantitering (flowcytometri, egen rekvisisjon), her må ikke svaret foreligge før behandling og kan tas før infusjon (brukes til monitorering av behandlingsrespons)

Gis 30-60 minutter før hver dose rituksimab:

• Metylprednisolon (Solu-Medrol^®) 125 mg iv. Gis som infusjon i 100 mL NaCl på 10 min. eller som bolus over minimum 5 min.
• Cetirizin 10 mg po (ev. deksklorfeniramin 5 mg iv)
• Paracetamol (750)-1000 mg po

• Lege og anafylaksiberedskap skal være tilgjengelig
  eHåndbok - Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling
• Rituksimab skal gis på infusjonspumpe. Rituksimabposen må behandles med forsiktighet for å unngå skum i posen. Det tilhørende infusjonssettet fylles opp med rituksimab direkte fra ferdigblandet pose. Koble til infusjonssettet på pumpen, og still inn hastighet og volum etter opptrappingsskjema. Start infusjonen og følg opptrapping.
• Infusjonshastighet kur nr. 1: 
  • 0-30 min: 150 mg/time (75 mL/t)
  • 30-60 min: 300 mg/t (150 mL/t)
  • Deretter øke med 75 mL/t med 30 min intervall til maks infusjonshastighet 300 mL/t (600 mg/t)
• Infusjonshastigjet 2. og senere infusjoner: 
  • 0-20 min: 150 mg/t (75 mL/t)
  • 20-40 min: 300 mg/t (150 mL/t)
  • Deretter øke med 150 mL/t med 20 min intervall til maks 400 mL/t (800 mg/t)
• Observasjoner kur nr. 1:
  • BT, puls, O₂-metning ved oppstart. Deretter BT, puls, O₂-metning hvert 15. minutt den første timen (evt. lenger) og før hver hastighetsøkning.
  • Deretter BT, puls, O₂-metning hver time og før hver hastighetsøkning.
• Observasjoner fra og med kur 2:
  • BT, puls, O₂-metning ved oppstart. Deretter BT, puls, O₂-metning hvert 20. minutt den første timen (evt. lenger) og før hver hastighetsøkning.
  • Deretter BT, puls, O₂-metning hver time og før hver hastighetsøkning.
• NB! Ved tidligere gjennomførte infusjoner uten komplikasjoner/reaksjoner kan infusjonstiden fra og med 2. infusjon reduseres til 30 min.

Rituksimab er ikke vevsirriterende

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Lang utskillelsestid, men kontakt med utskillelsesprodukter fra pasient er ikke skadelig på linje med tradisjonelle cytotoksiske legemidler, og det er neppe nødvendig med spesielle forholdsregler.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS): Frysninger, stivhet, flushing, urticaria, angioødem, halsirritasjon, trykk for brystet, dyspné, eventuelt bronkospasmer og hypotensjon sees i varierende grad ved første infusjon. 

Benmargsdepresjon: Nøytropeni, trombocytopeni. Alle normale B-celler forsvinner i 3-6 måneder etter behandlingen, substitusjon med immunglobulin kan bli nødvendig.

Hjerte: Pasienter med kjent coronarsykdom eller hjertesvikt kan utvikle arytmier, og må overvåkes nøye.

Lunger: Hoste, sinusitt, bronkitt

Muskel/skjelett: Myalgier, arthralgier

Gastrointestinale: Kvalme, anoreksi, diaré, dyspepsi

Metabolske: Hyperglykemi, LD-stigning, elektrolyttforstyrrelser

Nervesystem: Synsforstyrrelser, svimmelhet, parestesier, agitasjon

Ved eventuelle bivirkninger:

• Ved lette bivirkninger (lett ubehag): Reduser infusjonshastigheten, se an
• Ved vedvarende eller moderate bivirkninger: Stopp infusjonen, tilkall lege straks. Mål vitale parametre og bli hos pasienten til lege kommer.
• Symptomatisk behandling gis etter ordinasjon fra lege. Lege skal også vurdere overvåkningsnivå.
• Sett eventuelt infusjonen i gang igjen med halv hastighet av den sist administrerte hastigheten, etter ordinasjon fra lege. Hastigheten kan forsiktig økes etter 30 min.
• Ved mistanke om akutt anafylaktisk reaksjon: Gi adrenalin med epi-pen i pasientens lår umiddelbart, tilkall stans-team, derette tilkall avdelingens lege

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema