A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Quizartinib
Administered in Combination with Induction and Consolidation Chemotherapy and
Administered as Maintenance Therapy in Adult Patients with Newly Diagnosed FLT3-ITD
Negative Acute Myeloid Leukemia (QuANTUM-Wild)

Versjon 3.0

Hovedutprøver: Andrea Lenartova

Deltagende sentra: OUS

EU CT Number: 2023-507936-20-00

Sponsor: Daiichi Sankyo, Inc.

Nydiagnostisert AML negativ for FLT3-ITD.

Studien er en fase 3, global, multisenter, dobbelt-blind, randomisert, placebokontrollert studie som skal sammenligne effekten av quizartinib vs. placebo i kombinasjon med standard AML-kjemoterapi, i induksjons- og konsolideringsfasen og som vedlikeholdsbehandling.

Studien har 3 behandlingsarmer:

• Arm A: quizartinib i kombinasjon med kjemoterapi i induksjons- og konsolideringsfasen og som monoterapi i vedlikeholdsfasen
• Arm B: placebo i kombinasjon med kjemoterapi i induksjons- og konsolideringsfasen og som monoterapi i vedlikeholdsfasen
• Arm C: quizartinib kombinert med kjemoterapi i induksjon og konsolidering, deretter placebo monoterapi i vedlikehold
  
  
• Randomisering til quizartinib/placebo skjer på behandlingsdag 7. Inklusjonskriteriene for randomisering må være oppfylt.

• Her omtales induksjonsbehandling med idarubicin som antracyklin.

  • blod 521a og b: Induksjonskur nr. 1, Cytarabin/idarubicin (7+3) (521b: CADD-Solis)
  • blod 522a og b: Induksjonskur nr. 2, Cytarabin/idarubicin (5+2) (522b: CADD-Solis), gis til pasienter som har > 5 % blaster i BM på dag 28 (21-35), se protokoll seksjon 6.3.1.1

Cytarabin/idarubicin (7+3), blod 521a

*) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer)  reduseres dosen til 30 mg quizartinib. 

Cytarabin/idarubicin (7+3), blod 521b CADD-Solis

*) Cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe. Se "Spesielle forholdsregler CADD-Solis" for ordinering og administrering

**) Behandlingsdager viser når posen byttes, men pasienten får behandling hver dag, kontinuerlig infusjon i 7 døgn

***) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer)  reduseres dosen til 30 mg quizartinib.  

Cytarabin/idarubicin (5+2), blod 522a (kur 2)

Kur 2 startes etter benmargsregenerasjon, tidligst 35 dager og senest 60 dager etter behandlingsdag 1 i kur nr. 1.

*) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer)  reduseres dosen til 30 mg quizartinib. 

Cytarabin/idarubicin (5+2), blod 522b CADD-Solis

*) Cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe. Se "Spesielle forholdsregler CADD-Solis" for ordinering og administrering.

**) Behandlingsdager viser når posen byttes, men pasienten får behandling hver dag, kontinuerlig infusjon i 5 døgn

***) Protkolldose for quizartinib er 60 mg. I kombinasjon med posakonazol (sterk CYP3A4-hemmer)  reduseres dosen til 30 mg quizartinib.  

Hjerteundersøkelse. Idarubicin er kontraindisert ved hjertesvikt.

Se for øvrig protokoll.

• Ingen krav til blodverdier før kurstart.
• Ved risiko for tumorlyse: Tumorlyseprøver daglig eller hyppigere (Na, K, klorid, Ca, albumin, fosfat, kreatinin, karbamid, urat).
• Deretter kontrolleres hematologiske prøver minst 2 ganger ukentlig til margregenerasjon

Middels til sterkt emetogen.

Kvalmeprofylakse: (se punkt under ved behov for å øke regimet)

• Netupitant/palonosetron 300 mg/0,5 mg (Akynzeo®) 1 kapsel ved kurstart, kan gjentas hver 3. dag
• Kan eventuelt erstattes av:
  • NK1-hemmer: Aprepitant 125 mg po dag 1, videre 80 mg daglig til 2 dager etter avsluttet cytarabin
  • Serotoninantagonist: Ondansetron 8 mg po/iv dag 1 til og med dag 7
  • Alternativ til ondansetron: Aprepitant 125 mg po dag 1, deretter 80 mg daglig til 2 dager etter avsluttet cytarabin.
• Olanzapin 5 mg po som behovsmedisin. Dosen kan om nødvendig økes inntil 10 mg daglig, ev. delt på 2 daglige doser.

  Bør kontinueres 2-3 dager etter avsluttet kjemoterapi.

Ved behov for forsterket antiemetisk behandling bør regimet økes allerede fra start hvis kjent fra før, eller så snart som mulig når kvalme har oppstått.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

• Allopurinol 300 mg x 2 i 5-7 dager.
• Posakonazol 300 mg x 2 po gis dag 8 (blod 521) eller på dag 6 (blod 522), deretter 300 mg x 1 til nøytrofile ≥ 0,5 x 10⁹/L (profylakse mot soppinfeksjoner)
• Furosemid 20-40 mg ved vektøkning > 1,5 kg. Definer vektgrense i kurve.
  
  
• G-CSF/GM-CSF, eventuelt pegylert, er tillatt ifølge protokollen. Men hvis det benyttes, anbefales det å seponeres 7 dager før planlagt benmargsaspirasjon (protokollens seksjon 6.7.4)
  
  
• Menstruerende kvinner må få menstruasjonsstoppende behandling (Depo-Provera) gjennom hele behandlingsperioden, se protokoll.

• Dag 1-3: minimum 2500 mL NaCl 9 mg/mL iv, mer om nødvendig ved tegn på tumorlyse
• Dag 4-7: Væskeinntak over 2500 mL/døgn. Dekkes i utgangspunktet per os, gi ev. ekstra NaCl 9 mg/mL iv om nødvendig
• Ordiner 1000 mL NaCl 9 mg/mL iv ved behov (ved væskeinntak under 2500 ml)

• Pasienten bør ha trippellumen tunnelert sentralt venekateter

• Obs! tumorlyse. Tumorlyseprøver daglig eller hyppigere.
• Hydrering, se eget avsnitt
• Første dose idarubicin må gå alene i minimum 1 time før kontinuerlig cytarabin startes (på et annet løp). De neste dosene kan gis samtidig, men på separate løp.
• Vekt x 2 daglig.
• Cytarabin: Infusjonen må avbrytes ved tegn til cerebellar toksisitet av cytarabin (svimmelhet, ustøhet, talevansker, nystagmus)
  
  
• Quizartinib/placebo skal tas daglig, én dose, med eller uten mat. Tas på omtrent samme tid hver dag, gjerne om morgenen, men kan tas senere samme dag om en dose er uteglemt. Se protokoll seksjon 6.3.1.

Gjelder i tillegg til spesielle forholdsregler over.

Idarubicin gis ikke på CADD-Solis-pumpe

blod 521b:

• Denne kuren har samme dosering og administreringstid per dose som blod 521a. Forskjellen er at cytarabin administreres på CADD-Solis pumpe, og at de 7 døgndosene fordeles på to poser. Første pose inneholder 3 døgndoser, andre pose inneholder 4 døgndoser.
• Cytarabin skal ordineres som døgndoser i MetaVision:
  • Første pose (dag 1-3): Dosen i CMS deles på 3, og ordineres som 24 timers infusjoner. Væskemengde per døgndose er 345 mL.
  • Andre pose (dag 4-7): Dosen i CMS deles på 4, og ordineres som 24 timers infusjoner. Væskemengden per døgndose er 259 mL.
  • Totalt 7 døgndoser

blod 522b:

• Denne kuren har samme dosering og administreringstid per dose som blod 522a. Cytarabin gis på CADD-Solis-pumpe, og de 5 døgndosene fordeles på 2 poser som inneholder henholdsvis 1 og 4 døgndoser.
• Cytarabin skal ordineres som døgndoser i MetaVision:
  • Første pose (dag 1): Døgndosen ordineres som 24 timers infusjon. Væskemengde 1000 mL.
  • Andre pose (dag 2-7): Dosen i CMS deles på 4, og ordineres som 24 timers infusjoner. Væskemengden per døgndose er 259 mL.
  • Totalt 5 døgndoser
• Se prosedyre for 

  Cytostatika på CADD-Solis infusjonspumpe

  dok. id: 131890 for ordinering og administrering.

Quizartinib/placebo:

Protokollen angir dosejustering for quizartinib/placebo. Se protokollseksjon 6.6.

Merk reduksjon i startdosen til 30 mg pga. samtidig posakonazol, en sterk CYP3A4-inhibitor (se kommentar under kurmatrisene).

For standard kjemoterapi gjelder følgende:

• Man kan vurdere å justere antracyklin-dosen ved nyresvikt, basert på kreatinin ved behandlingsstart.
  • Redusert nyrefunksjon med kreatinin < 250 µmol/L: 75 % dose.
  • Kreatinin ≥ 250 µmol/L: 50 % dose.
• Ved påvirket leverfunksjon bør man vurdere å justere antracyklin basert på bilirubin ved behandlingsstart.
  • Bilirubin > ULN til 49 µmol/L: 75 % dose.
  • Bilirubin ≥ 50 µmol/L: 50 % dose.
• Vurder 50 % dosereduksjon av idarubicin ved bilirubin 21-34 µmol/L eller kreatinin 106-177 µmol/L.
• Cytarabin i doser som benyttes ved induksjonsregimene, trenger ingen justering ved lever- eller nyresvikt.

Benmargskontroll skal tas på dag 21-35 etter kur nr. 1. Hvis BM-vurderingen er inkonklusiv, må undersøkelsen gjentas inntil dag 60. Se protokoll.

Cytarabin er ikke vevsirriterende eller vevstoksisk.

Idarubicin er meget vevstoksisk. Sentralt venekateter anbefales. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder deksrazoksan (Savene) (kur felles 001), ev. kirurgi

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Idarubicin: Skilles ut i urin og avføring
Cytarabin: Skilles ut i urin

ΔCytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Idarubicin er meget vevstoksisk. Urinen blir rødfarget. Kardiotoksisk.

Cytarabin i lave doser har vanligvis lite bivirkninger. Konjunktival irritasjon, feber og gastrointestinale bivirkninger kan forekomme.

Begge medikamenter er svært benmargshemmende, og langvarig benmargsaplasi med økt infeksjonsrisiko må forventes.

Hårtap.

Quizartinib har generelt blitt tolerert bra i studier.

Rapporterte bivirkninger: Kvalme, brekninger, doaré, magesmerter. Feber, fatigue, perifere ødemer. Anemi, nøytropeni, trombocytopeni. Forlenget QT-tid. Elektrolyttforstyrrelser. Muskel-/skjelettsmerter, hodepine.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema