ped_all_131.pdf

Phase 1b/2 Study of Carfilzomib in Combination With Induction Chemotherapy in Children With Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia

EudraCT: 2014-001633-84

Hovedutprøver: Jochen Büchner (jocbuc@ous-hf.no)

Vi deltar i fase 2 av studien

ALL-residiv/resistent sykdom.

Vi har kun definert kurer for barn over 1 år da det er svært sjelden at disse barna vil være under 1 år ved inklusjon. Protokollens fase 2 er imidlertid også åpen for barn under 1 år. Dersom det skulle bli aktuelt å inkludere barn under 1 år, må dosene i CMS reduseres manuelt iht protokoll (se tabell 17 og tabell 21 i Appendix K).

Karfilzomibdosen regnes ut på bakgrunn av overflate ved oppstart av induksjonen, og skal i utgangspunktet ikke endres ila induksjonen annet enn ved endring av kroppsvekt > 20 % fra utgangsverdi, bortsett fra ved toksisitet. Det samme gjelder av praktiske grunner også for de andre medikamentene.

#) NB! Protokollen sier at maks overflate for dose-beregning av Karfilzomib er 2,2 m², men dette er ikke spesisifisert for de andre medikamentene. Vi har derfor lagt inn maksdose for karfilzomib i kurdefinisjonen, men ikke maks overflate generelt i kuren.

Se for øvrig tabell 25 i protokollen for ev. dosejusteringer av karfilzomib.

*) NB! I protokollen er det et ekstra dosenivå for it mtx til barn over 9 år, men etter at hovedutprøver har fått aksept fra sponsor, er det besluttet at vi bruker de dosene som er standard hos oss, siden den intratekale behandlingen anses som standardbehandling.

**) Daunorubicin er definert med "iv cyt barn" der volumet avhenger av total utregnet dose. Volumet vil som regel ende på 50 ml.

**) Ved allergi mot PEG-asparaginase må PEG-asparaginase senere erstattes av Erwinia-asparaginase (krisantaspase). 1 dose PEG-asparaginase erstattes av 6 doser Erwinia-asparaginase à 25000 IE/m², gitt i løpet av 14 dager (kur ped ALL 013a - enkeltdose, 013b - 7 doser. Utelat i så fall én dose).

Kurintervall: 7 dager

Residivutredning. Hematologisk og biokjemisk kartlegging, lever- og nyrefunksjon, koagulasjonsstatus. Rtg. thorax. Kardiologisk vurdering. Se for øvrig protokoll.

• Ingen spesifiserte kurkriterier for denne kuren, men både hematologisk og biokjemisk status (elektrolytter inkludert kalsium og fosfat, kreatinin, urinstoff og urinsyre) må følges nøye med henblikk på tumorlysesyndrom og ev. transfusjonsbehov.
• Ved spinalpunksjon skal trombocytter være ≥ 50 x 10⁹/L, ev. etter transfusjon.
• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.

Før karfilzomib: Deksametason 3 mg/m² po/iv 30 min-4 timer før karfilzomib. Dagens første deksametasondose tjener som premedikasjon når begge medikamentene skal gis på samme dag.

Individuell kvalmebehandling.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Hydrering / væskebalanse (Forordnes i MetaVision)
  • Ved tumorlyserisiko: 3000 ml/m²/døgn, mer om nødvendig. Ingen alkalisering. Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol/1000 ml. Vent med KCl-tilsetning til væske-/elektrolyttbalansen er under kontroll.
    • Før nøye væskeregnskap, gi furosemid om nødvendig (0,5-1 mg/kg iv)
      
      
  • Når det ikke er tumorlyserisiko: Gi 125 ml/m²/time i minimum 1 time før start av karfilzomib. Hydreringen pauses under karfilzomib-infusjonen, men gjenopptas når karfilzomib er avsluttet og går i minimum 1 time. Hydreringen kan gå parallellt med vinkristin (dag1) og daunorubicin (dag 2). Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml.
    
    
• Etter intratekal medikasjon skal pasienten ligge med senket hodeende i 30-60 minutter for å bedre fordelingen av medikamentet/medikamentene
  
  
• NB! Karfilzomib har kun 4 timers holdbarhet etter tilvirkning

• Anafylaksiberedskap ved PEG-asparaginase: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
• Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.

• Allopurinol 100 mg/m2 x 3 ved moderat tumorlyserisiko
• Alternativt rasburicase (Fasturtec®) hvis stor tumorlysefare. Skal ikke gis samtidig med allopurinol, og ikke til pasienter med G6PD-mangel
  Dosering: 0,1-0,2 mg/kg iv som 30 minutters infusjon x 1 daglig i 3(-7) dager.
• Ved urinsyremåling under behandling med rasburicase: Prøven må settes på is umiddelbart, og analysen må gjøres innen 4 timer.

Fra protokollens seksjon 21.1.6.3

• Pneumocystisprofylakse med trimetoprim-sulfa (behandlingsdose 2 påfølgende dager/uke), ev. dapson, atovakvon eller inhalert pentamidin hvis det er kontraindikasjoner til trimet/sulfa, eller eventuelt ved forsinktet benmargsregenerasjon. Gis gjennom hele behandlingsfasen.
• Protokollen anbefaler sopprofylakse i perioder med nøytropeni (ANC < 0,5), men det er ikke tillatt med azol-preparater pga økt risiko for nevrotoksiske bivirkninger når det gis samtidig med vinkristin
• Herpesprofylakse til pasienter med herpes simplex eller varicella-zoster-infeksjon i historien
• Protokollen anbefaler også substitusjon med immunglobulin hvis IgG < 5 g/L.

• Ulcusprofylakse med H2-blokker (ranitidin/famotidin avhengig av tilgjengelighet), ev. protonpumpehemmer er påkrevet i induksjonsfasen, senere etter individuell vurdering.
• Obstipasjonsprofylakse i induksjonsfasen ved gjentatte doser vinkristin

Se protokoll seksjon 21.2  for dosejusteringer av karfilzomib basert på toksisitet. Indikasjoner for dosereduksjon står i tabell 25

Etter protokoll og individuell vurdering.

Karfilzomib er antagelig ikke/lite vevsirriterende, men det foreligger lite informasjon.

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming

Daunorubicin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder kirurgi. Deksrazoksan (Savene) kan brukes som antidot og står omtalt i e-håndboksprosedyren, men er foreløpig ikke anbefalt til barn på denne indikasjonen.

PEG-asparaginase er ikke vevsirriterende

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Referanse: Kreidieh FY mfl. Overview, prevention and management of chemotherapy extravasation. World J clin Oncol 2016; 10: 87-97

Karfilzomib omsettes raskt, og metabolittene skilles ut vesentlig i urinen. Halveringstid 30-60 minutter.

Vinkristin: Vesentlig fekal utskillelse.

Daunorubicin: Hovedsakelig fekal utskillelse.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Karfilzomib: anemi, fatigue, diaré, trombocytopeni, kvalme, feber, dyspné. Kan også være kardiotoksisk, gi hypertensjon med akutt hypertensiv krise, levertoksisitet, HUS (hemolytisk uremisk syndrom) og PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome).

Vinkristin: Obstipasjon, magesmerter. Perifer nevropati. Bivirkningene bygger seg opp etter gjentatte doser, husk obstipasjonsprofylakse. Ikke benmargstoksisk.

Deksametason: Immunhemming, blodsukkerforstyrrelser, humørsvingninger.

Daunorubicin: Sterk benmargshemning. Mukositt. Kardiotoksisitet. Håravfall.

PEG-asparaginase er assosiert med pankreatitt, se under spesielle forholdsregler. Magesmerter, koagulasjonsforstyrrelser (økt trombosetendens, spesielt i kombinasjon med steroider), hyperglykemi.

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema