HR-NBL2 Dinutuksimab(CHO-antist GD2) ped_nevrob_027.pdf

High-Risk Neuroblastoma Study 2 of SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN)

Nasjonal hovedutprøver: Maria Winther Gunnes (mawgun@ous-hf.no)

Ansvarlig OUS: Heidi Knudsen (heidkn@ous-hf.no)

EudraCT nummer: 2019-001068-31

Deltagende sentra i Norge: OUS, Haukeland, St. Olavs hospital, UNN

Høyrisiko-nevroblastom hos barn inkludert i HR-NBL2-studien.

Immunterapi med dinutuksimab gis i vedlikeholdsfasen etter fullført primærprotokoll inkludert høydosebehandling med autologe stamceller og første syklus med isotretinoin (vitamin A: 13-cis-retinoic acid [RA]).

*) Preparatet leveres ut i poser på 250 ml. Pasienten skal ha totalt 240 ml av dette, dvs. 2 ml/time i 5 døgn. Resten av volumet beregnes å gå vekk i svinn i forbindelse med fylling av sett og poseskift. Apoteket sørger for at bestilt dose kommer i 240 ml. Det gis totalt 5 sykluser med dinutuksimab (6 med isotretinoin).

Første syklus med dinutuksimab beta starter 7-10 dager etter at første syklus med 13-cis-RA er avsluttet.

Pasienten legges inn kvelden før start antistoffbehandling eller svært tidlig samme dag som infusjonen starter.

13-cis-RA (isotretionion)

• Før første og etter hver syklus med dinutuksimab gis isotretinoin 80 mg/m² x 2 po daglig (160 mg/m² daglig) i 14 dager (dag 11-24)
• Dersom pasienten ikke klarer å svelge kaplser og kapsel-innholdet må aspireres og gis som "mikstur", må dosen økes til 200 mg/m² daglig
• Isotretinoin starter 24 timer etter avsluttet infusjon med dinutuksimab. Neste syklus med dinutuksimab starter på dag 36 etter dag 1 i foregående syklus

• Pasienten bør smøre leppene to ganger daglig med topikal vitamin E dersom hen utvikler cheilitt under 13-cis-RA behandlingen
• Pasienten bør unngå direkte sollys under 13-cis-RA behandlingen
• Pasienten bør unngå andre vitamin A produkter under 13-cis-RA behandlingen

Pasienten må ha et velfungerende flerlumen sentralt venekateter før kurstart.  

Krierier for oppstart av hver syklus med 13-cis-RA og dinutuksimab beta (protokoll versjon 3.0 s. 100):

• Total bilirubin < grad 2
• ALAT < grad 3
• Dersom VOD/SOS må den være stabil eller i bedring
• Nyretoksistet ≤ grad 1
• Hudtoksistet ≤ grad 1
• Serum triglyserider < grad 3 (< 500 mg/dL)
• Ingen hematuri og/eller proteinuri på urinstix
• Serum kalsium < grad 2 (< 11,6 mg/dL, ≤2,89 mmol/l)
• Lungefunksjonsundersøkelse bør gjøres dersom pasienten har hatt nedsatt lungefunksjon og/eller hvis det er klinisk indisert å gjøre lungefunksjonsundersøkelse av annen grunn

Daglige blodprøver: Hb, leukocytter, diff, trombocytter, Na, K, Ca, Mg, kreatinin, bilirubin, S/B, alb, ASAT, ALAT, CRP (ev. elektrolytter x 2)

• Anafylaksiberedskap de første 2 dagene av hver kur: Adrenalin 1 mg/ml, 0,1 mg/10 kg im og hydrokortison (50-)100 mg iv.
  
  
• Hypersensitivitetsreaksjoner og smerter under behandlingen forventes, og alle skal ha profylakse/behandling med morfin, paracetamol, gabapentin, antihistaminer og ondansetron.
• Fra 3 dager før kurstart (dag -3): Gabapentin (Neurontin®) i opptrappende doser po: 10 mg/kg x 1 dag -3, 10 mg/kg x 2 dag -2 og full dose 10 mg/kg x 3 dag -1 (maks 300 mg x 3). Etter eventuell seponering av morfindryppet kan det vurderes å trappe ned gabapentin også.
• Fra 2 timer før infusjonsstart:
  • Morfininfusjon gis før oppstart og kontinuerlig de første dagene med forsøksvis nedtrapping og seponering før avsluttet antistoffinfusjon (dag 5–7), se detaljer nedenfor. Dersom det observeres at pasienten har "for god" effekt av morfin under første antistoff-syklus, må dosen vurderes redusert, samt at man trapper ned og seponerer raskere, i de neste syklene.
  • Paracetamol 10-15 mg/kg x 4 po/iv i hele infusjonsperioden
  • Ondansetron 5 mg/m² x 3 iv alle dagene med antistoffbehandling
  • Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg x 2 iv/po. Antihistamin fortsettes til 2 dager etter avsluttet antistoff-infusjon
    
    
  • Ved behov: Ibuprofen 5 mg/kg po hver 6.-12. time i tillegg forutsatt tr.c. > 100
    
    

Ha naloxon tilgjengelig i avdelingen, dose 0,01 mg/kg iv

Sannsynligvis moderat emetogenisitet

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Pneumocystisprofylakse fortsetter som tidligere inntil 6 måneder etter BuMel.

G-CSF og immunglobuliner bør unngås før og under antistoffbehandlingen. Steroider bør også helst unngås

• Bruk 0,2 µm filter ved infusjon av dinutuksimab
• Dinutuksimab skal ikke gå sammen med andre medikamenter eller infusjonsvæsker. Skal ikke skylles eller flushes inn. Se e-håndboksprosedyre for administrering; eHåndbok - GD2-antistoff, administrasjon (ous-hf.no)
• Hydrering: individuell, føres i MetaVision. Væskebehov: 1500-2000 ml/m²/24 timer. OBS! Væsken må justeres ved tegn på hypotensjon eller «capillary leak»!
• Observasjoner:
  • BT hvert 15. minutt første time, deretter x 2 pr. vakt de første 2 dagene, oftere om nødvendig. Deretter minst daglig
  • Fastvakt første time av infusjonen, senere tett oppfølging. Pasienten skal ikke være alene de første 2 døgn, men kan være alene i korte perioder etter dette dersom alt forløper uten komplikasjoner
  • Væskebalanse: Vekt x 2 daglig, eventuelt måling av drikke/diurese etter individuell vurdering

Behandling av allergiske reaksjoner (trinnvis):

• Stopp infusjonen i 30 min
• Vurder å gjenta antihistaminer; deksklorfeniramin 0,05 mg/kg iv
• Vurder volumsubstitusjon 0,9 % NaCl 10-20 ml/kg
• Gi steroider kun når det er nødvendig og ikke for sikkerhets skyld (redusert effekt av antistoffet)
• Alvorlig anafylaksi behandles etter vanlige akuttmedisinske retningslinjer uten tanke på grunnsykdommen og immunterapi. Doseres/ordineres ved behov i MetaVision før oppstart av antistoffbehandlingen. Adrenalin 1 mg/ml 0,1 mg/10 kg  im og hydrokortison (Solu-Cortef®) 100 – 200 mg iv (ca. 4 mg/kg)
• Dersom den allergiske reaksjonen er mild og går raskt tilbake, fortsett antistoffinfusjonen med samme dose og tempo. Dersom moderat reaksjon, stopp infusjonen i 1 time og start opp igjen med 50 % dose (1 ml/t). Øk til 75 % dose dersom 50% dosen tolereres greit. Infusjonens varighet skal maks være 11 dager (s. 101 i versjon 3.0 av protokollen). Ved alvorlig reaksjon som anafylaksi, bronkospasmer eller angioødem skal ikke pasienten ha mer antistoff i denne eller videre kurer, og fortsetter kun med Vit A.

Dinutuksimab: Etter vekt, se kurmatrise.

For individuelle justeringer, se protokoll versjon 3.0 s. 100 og utover.

13-cis-RA skal også dosereduseres ved uttalt toksistet under forrige behandlings-syklus (s. 100 i versjon 3.0 av protokollen).

Det er beskrevet alvorlig lokal og systemisk inflammatorisk reaksjon etter ekstravasering[1]

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

[1] Launspach M et al. Children 2021, 8, 91. https://doi.org/10.3390/children8020091

Preparatet brytes ned til små peptider og aminosyrer. Halveringstid ca. 8 dager.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Preparatet gir nevropatiske smerter og krever derfor rutinemessig smertebehandling, se under premedikasjon.

Hypersensitivitetsreaksjoner må forventes, se under spesielle forholdsregler.

Toksisitet ved chimerisk 14.18/CHO antistoff (dinutuksimab beta):

Absolutte kriterier for behandlingsstopp med antistoff er:

• Neurotoxicity:
• Grade 4 severe, unrelenting neuropathic pain unresponsive to continuous infusion of narcotics and other adjuvant measures including lidocaine infusions.
• Grade 3 serum sickness.
• Grade 3 (bronchospasm) and 4 (anaphylaxis) allergic reaction.
• 1) Grade 3 sensory changes interfering with daily activities >2 weeks after completing ch14.18/CHO therapy;
• 2) Objective motor weakness;
• 3) Grade 3 vision toxicity (e., subtotal vision loss per toxicity scale).
  • Grade 4 hyponatremia (< 120 mEq/L) despite appropriate fluid management.
  • Grade 4 capillary leak syndrome (Grade 4 includes ventilator support).
  • Grade 4 Skin Toxicity.

• NB! Dersom man stopper antistoffbehandlingen, skal isotretinoin fremdeles gis etter opprinnelig plan
• For vurdering av toksisitet og kriterier for dosemodifikasjoner må vi vise til HR-NBL Amendment 7 protokollen på s 141 – 148.

Dinutuksimab beta