LBL 2018. International cooperative treatment protocol for children and adolescents with lymphoblastic lymphoma
EudraCT nummer 2017-001691-39
Sponsor: Universitätsklinikum Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, 48149 Münster
Hovedutprøver: Monica Cheng Munthe-Kaas (UXMOMU@ous-hf.no)
Deltagende sentre: OUS, Haukeland universitetssykehus, St. Olavs hospital, UNN

Lymfoblastisk lymfom hos barn behandlet etter LBL 2018-protokollen.

• Kur HR-2’ gis til høyrisikopasienter som er randomisert til forsterket protokoll M som kur nr. 3 i denne fasen.
  

*) Forordnes i MetaVision/via resept

§) Hvis vindesin er utilgjengelig, kan dosen erstattes med vinkristin 1,5 mg/m². I så fall må vindesin utelates fra denne kuren og vinkristin bestilles separat. Bruk ped lymfom 076. På dag 1 gis vinkristin først.

Kurkriterier for start av protokoll M / forsterket protokoll M og for hver kur i blokken

• Tilfredsstillende klinisk tilstand uten pågående alvorlig infeksjon
• Normal nyrefunksjon, ingen urinveisobstruksjon
• Ingen effusjoner (eks pleuravæske, ascites), ingen vesentlig mukositt
• Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50 (stigende).
• ASAT/ALAT < 10 x øvre normalgrense. Se protokoll seksjon 16.4.4.3 (s. 113 i versjon 1.5)
• Bilirubin < 3 x øvre normalgrense, konjugert (direkte) bilirubin normal

Moderat til sterk emetogenisitet. Individuell kvalmebehandling til barn. Husk antiemetisk behandling før eventuell intratekal trippel. Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Ulcusprofylakse: Fortrinnsvis H2-blokker (ranitidin/famotidin avhengig av tilgjengelighet. Unngå protonpumpehemmere, spesielt i forbindelse med høydose mtx, da det kan forsinke utskillelsen)
• Pneumocystisprofylakse: Trimetoprim/sulfa i dosering 5/25 mg/kg daglig 2 påfølgende dager pr. uke gjennom hele behandlingen (trenger ikke nulles under kur med HD-Mtx). Alternativ ved allergi: Dapson eller inhalasjoner med pentamidin
• Individuell vurdering ang. virus-/eller sopprofylakse
• G-CSF: 5 mikrogram/kg gis subcutant fra dag 11 (dag 46 i denne fasen av protokollen) og fortsetter til nøytrofile er > 5 (seponeres minimum 24 timer før neste kur)

• Obstipasjonsprofylakse om nødvendig pga. gjentatte doser vindesin

Intratekal behandling

• Før intratekal injeksjon: Trombocytter ≥ 50, gi ev. tromboyttransfusjon. På Rikshospitalet gjelder dette bare ved diagnostisk spinalpunksjon. Ved senere spinalpunksjoner må trc være ≥ 30.
• Husk prøve til telling av hvite og røde, protein og ev. cytospin!
• Etter injeksjonen må pasienten ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentene.

Hydrering/væskebalanse relatert til metotreksat:

• Sjekk urin-pH: Skal være ≥ 7,0 før mtx-infusjonen starter og gjennom hele kuren. Hvis ikke: gi NaHCO₃ 1 mmol/kg. Kan gjentas. Urin-pH skal sjekkes hver 6. time under hele kuren.
• Prehydrering: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol pr. 1000 ml. Startes 2-24 timer før mtx-infusjonen (150 ml/m²/time ved 2-6 timer, 125 ml/m²/time ved > 6 timer)
• Parallellhydrering/posthydrering: 3000 ml/m²/døgn (se dose nedenfor). Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol/1000 ml hydreringsvæske. Under mtx-infusjonen reduseres hastigheten på parallellhydreringen slik at summen av mtx-dryppet og hydreringsdryppet tilsvarer 125 ml/m²/time. Ved avsluttet mtx-infusjon økes hydreringshastigheten tilsvarende. Hydreringen skal pågå til S-mtx ≤ 0,2.
• Monitorer væskebalansen nøye (væskeregnskap/vekt hver 12. time), gi furosemid om nødvendig, 0,5-1 mg/kg/dose

Generelt

• Væskebehandling etter at S-mtx ≤ 0,2 µmol/l (i forbindelse med ifosfamid): Fortsett med 3000 ml/m²/døgn, Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml, men uten NaHCO₃
• Ta urin-stix mhp blod før og etter hver dose ifosfamid
• På dag 5-6 (i forbindelse med daunorubicin) kan væskebehandlingen reduseres til standard døgnbehov (ca. 1500 ml/m²/døgn) hvis S-mtx er < 0,2 µmol/l og pasientens tilstand for øvrig tillater det.
• Hydreringen kan avsluttes før vindesin/vinkristin dag 6 dersom pasienten drikker godt, ikke har hematuri og S-mtx er < 0,2.
• Kardiologisk vurdering med ekkokardiografi før daunorubicin
• Ifosfamid kan gi elektrolyttforstyrrelser. Følg derfor elektrolytter en gang daglig (oftere ved behov).

• Time 23 tas første blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. I praksis kan blodprøve til S-mtx-bestemmelse tas under narkosen dag 2, som ofte blir litt tidligere enn time 23, hvis denne prøven må tas perifert.
• Dersom kreatinin time 23 har økt med ≥ 50 % i forhold til utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn 
• Time 36 tas neste blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. Dersom S-mtx er ≥ 3 og/eller kreatinin har økt med ≥ 50 % sammenliknet med utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn
  
• Ved S-mtx ≥ 3 time 36, gi straks kalsiumfolinat 30 mg/m² iv; må forordnes i MetaVision.
  
• Blodprøve til kreatinin og elektrolytter tas videre minst én gang daglig de første 3 dagene. Hydreringen skal økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn dersom kreatinin øker med ≥ 50 % i forhold til utgangsverdien på noe tidspunkt

Kalsiumfolinat:

• Ved S-mtx ≥ 3 time 36, gi straks kalsiumfolinat 30 mg/m² iv (må forordnes i MetaVision) og sørg for at S-mtx time 42 analyseres som ØH!
• Kuren er laget med dosestige for kalsiumfolinat. Det vil si at sykepleier legger inn aktuell mtx-konsentrasjon i adm.skjema, og programmet regner deretter ut kalsiumfolinat-dosen (gjelder fra og med ev. tilleggsdose etter S-mtx time 42). 
• Time 42 tas ny blodprøve til bestemmelse av S-mtx, og kalsiumfolinat, 15 mg/m², gis. Når svaret på S-mtx time 42 foreligger, skal det gis en tilleggsdose kalsiumfolinat så snart som mulig dersom S-Mtx er ≥ 1,0, se tabell nedenfor.
• Deretter gis kalsiumfolinat hver 6. time, hele tiden dosert etter den siste tilgjengelige verdien for S-mtx, se tabell nederst.
• De tre første dosene kalsiumfolinat skal alltid gis (time 42, 48 og 54). Kalsiumfolinat og hydrering skal pågå til S-mtx < 0,2.
• Dersom pasienten trenger kalsiumfolinat og hydrering lenger enn time 60 (dag 3 av kuren), må dette forordnes i kurve/MetaVision.
• For dosering av væske og kalsiumfolinat ved forsinket mtx-utskillelse, se protokoll seksjon 18.3. 

Tabeller for kalsiumfolinatdoseringen. 

Husk at cytodose regner ut kalsiumfolinat-dosen ut fra aktuell S-mtx som plottes inn i adm.skjema av sykepleier. Tabellene er kun ment som en støtte for å kunne sjekke at dosene blir riktig.

1) Tabell for ev. tilleggsdose kalsiumfolinat dersom S-mtx time 42 er ≥ 1:

2) Tabell for beregning av kalsiumfolinatdose fra time 48:

NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet

• I enkelte tilfeller er mtx-utskillelsen meget sterkt forsinket, og det kan være behov for behandling med glucarpidase (carboxypeptidase G2, Voraxaze®). Se protokoll, seksjon 18.3.

Se protokoll, seksjon 16.4.1 for dosejustering til barn < 12 mndr. For øvrig etter individuell vurdering.

Kuren er kun definert med full dose i Cytodose, så dersom det skulle bli aktuelt å gi kuren til barn < 12 mndr, må dosene reduseres prosentvis ved rekvirering.

Vindesin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming

Daunorubicin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder kirurgi. Deksrazoksan (Savene) kan brukes som antidot og står omtalt i e-håndboksprosedyren, men er foreløpig ikke anbefalt til barn på denne indikasjonen.
Ifosfamid er vevsirriterende, men ikke vevstoksisk.

Metotreksat er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Aksidentell intratekal injeksjon av vindesin:

Injeksjon av vindesin intratekalt er letalt. Vindesin skal derfor alltid gis som intravenøs infusjon og aldri befinne seg på rom der det settes intratekale injeksjoner.

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt:

Siden både mtx og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze) settes intratekalt.

Metotreksat: Renal utskillelse. Vinkristin vesentlig via faeces. Cytarabin og syklofosfamid: Vesentlig renal utskillelse.
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Benmargshemning og immunhemning. Infeksjoner, mukositt, magesmerter, obstipasjon, hårtap. Obs terapiutløst diabetes mellitus, spesielt knyttet til kombinasjonen steroider/asparaginase.
Vindesin: Perifer nevropati, magesmerter, obstipasjon.

Ifosfamid kan gi hemorrhagisk cystitt, motvirkes ved hydrering og mesna

Daunorubicin: Sterk benmargshemning. Mukositt. Kardiotoksisitet. Håravfall.

Ifosfamid kan gi alvorlige CNS-symptomer som kognitive forandringer, synsforstyrrelser, desorientering, amnesi, hallusinasjoner, mareritt, frykt, ukoordinerte bevegelser, rykninger/kramper, somnolens og koma. Tilkall lege ved mistanke.

ATC V03AB17 METYLTIONINKLORID (Metyltioninklorid) (legemidlertilbarn.no)

• Første tiltak ved mistanke om CNS-toksisitet er å stoppe iforsfamidinfusjonen. Dersom man er i tvil om ifosfamid er årsaken til symptomene, kan infusjon av metyltioniniumklorid ("metylenblått") vente til årsaksforhold er nærmere avklart (se viktig informasjon i neste avsnitt). Effekten av metyltionin er usikker.
• Ved milde symptomer: Gi metyltioniniumklorid (metylenblått) 30 mg/m² (maks-dose 50 mg) løst i 50 mL NaCl 0,9 mg/mL som iv infusjon på 30-45 minutter hver 8. time. Ifosfamidinfusjonen kan startes etter første dose hvis situasjonen er under kontroll.
• Ved alvorlige symptomer: Gi metyltionin 30 mg/m² (maks-dose 50 mg) løst i 50 mL NaCl 0,9 mg/mL som iv infusjon på 30-45 minutter hver 8. time, og vent med å restarte ifosfamid til symptomene er gått tilbake.
• Ved kramper: Seponer ifosfamid
• Ved senere kurer: Gi metyltionin profylaktisk hver 8. time, ev. per os
• Etter alvorlig CNS-toksisitet kan ifosfamid ev. senere erstattes av syklofosfamid, se protokoll
  
  
• Viktig informasjon om metyltionin ("metylenblått"):
  • Risiko for forverret CNS-toksisitet og serotonergt syndrom ved samtidig bruk av metyltionin og serotonin-reopptakshemmere (SSRI).
  • Risiko for methemoglobinemi (med alvorlig hemolyse og hypoksi) ved bruk av metyltionin til pasienter med mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD)