Ped SCTx 076: SCRIPT-AML STUDIE Bu/cy/mel MSD  ped_sctx_076.pdf

Ped SCTx 077: SCRIPT-AML STUDIE Bu/cy/mel/ATG MUD  ped_sctx_077.pdf

Studying Conditioning Regimen In Pediatric Transplantation – AML

Hovedutprøver: Jochen Büchner (jocbuc@ous-hf.no)

EudraCT nr. 2021-003282-36

Sponsor: Västra Götaland Regionen, Sweden

Klistrelapp

Vekt:

Høyde:

Kroppsoverflate:

Allogen stamcelletransplantasjon ved akutt myelogen leukemi hos barn diagnostisert ved alder ≤ 18 år og med alder for transplantasjon ≤ 21 år. Studien gjelder kun første transplantasjon, men omfatter både pasienter i første remisjon med transplantasjonsindikasjon og pasienter med residiv.

Studien har som hensikt å etablere det minst mulig toksiske kondisjoneringsregimet for HSCT ved AML.

Studien består av en randomisert del med to behandlingsarmer og en observasjonsdel for pasienter som ikke kan randomiseres.

• Standard arm/kontrollarm: BuCyMel (busulfan/syklofosfamid/melfalan)
• Eksperimentell arm: CloFluBu (klofarabin/fludarabin/busulfan)

For detaljerte in- og eksklusjonskriterier, se protokoll.

Denne kuren gjelder standard-armen BuCyMel

Kryss av hvilken kurdefinisjon pasienten følger:

☐ Ped SCTx 076 er for pasienter som transplanteres med forlikelig søskendonor (MSD). Denne kuren er uten ATG og uten post-tx metotreksat (mtx)

☐ Ped SCTx 077 er for pasienter som transplanteres med forlikelig ubeslektet donor (MUD), inkludert navlestrengsblod. Denne kuren er med ATG og med post-tx mtx.

• NB! De som transplanteres med navlestrengsblod skal kun ha ATG og ikke post-tx mtx. For de få det gjelder, må post-tx mtx utelates fra kur ped SCTx 077.

#) Tabell for busulfandosering (første dose) ligger til slutt i dokumentet.

Instruks for måling av busulfankonsentrasjoner ligger i eget avsnitt til slutt i dokumentet. Når riktig dose er funnet, må den legges inn individuelt i CMS ved bestilling av kur

##) Busulfandosering dag -6, -5 og -4

• For BuCyMel er tilstrebet serumkonsentrasjon den som gir kumulativ AUC på 75 mg*time/L (tilsvarer Css 780 ng/mL), og dosen legges inn i CMS når konsentrasjonen er klar og rett dose funnet.
  • Ped SCTx 076: når busulfan-konsentrasjonen foreligger, må de siste busulfan-dosene legges inn manuelt i selve kuren.
  • Ped SCTx 077: når busulfan-konsentrasjonen foreligger, må de siste busulfan-dosene legges inn manuelt i egen kur, ped SCTx 080.
• Ved omregning fra Css til AUC, bruk følgende omregningskalkulator: https://anx.no/kalkulatorer/busum/
  Omregningen gjøres ved å legge målt Css inn i rubrikken til venstre, og kumulativ AUC kan da leses av i rubrikken lengst til høyre.

*) Mtx post-tx gis ikke til de som transplanteres med navlestrengsblod. Disse pasientene skal bare ha ATG, og post-tx mtx må derfor utelates fra kur ped SCTx 077 til de få pasientene dette gjelder.

Viktig: Mtx-dosene skal IKKE ordineres i Metavision, kun legges inn som X-legemiddel! Hver metotreksatdose må vurderes separat. Gis vanligvis ikke ved svært uttalt mukositt, økende nyresvikt (kreat. > 1,5 x øvre normalområde (ULN)), økende leversvikt (bilirubin > 3 x øvre normalområde (ULN)) eller ved ødem, ascites eller pleuraeksudat med vektøkning. Konferer ev. SCT-lege.

**) Kalsiumfolinat er knyttet til metotreksat gitt dagen før, må ordineres i Metavision

Benmargsundersøkelse i løpet av de siste 14 dagene før kondisjoneringen starter.

Se for øvrig protokoll kapittel 12 for fullstendig liste over forundersøkelser som skal gjøres før stamcelletransplantasjonen.

(Se også prosedyre i eHåndbok Allogen stamcelletransplantasjon, innleggelse av pasient)

Vekt, lengde, temp, BT, puls, SpO₂ Rtg. thorax hvis ikke tatt i løpet av de siste 2 ukene før innleggelse

Blodprøver:

• Innleggelse-SCT i DIPS (pakke)
• Pretransfusjonsprøve
• Kimerisme: blodprøve til Avd. for rettmedisinske fag (rekvisisjon: "Referanseprøver før benmargstransplantasjon”)

Daglig vekt frem til dag -2, deretter vekt x 2 daglig.

Dag -3 og -2: urin-stix 2 ganger daglig mhp blod pga. syklofosfamid, oftere om nødvendig.

Legges inn i MetaVision, «plan og mål»

Daglig: Hb, hvite m/ diff, trc, Na, K, fosfat, Ca, Mg, kreatinin, CRP, bili, urat

Mandag og torsdag i tillegg: ASAT, ALAT; ev. pretransfusjonsprøve.

CMV-/EBV-/AdV-PCR og galaktomannan kun dersom spesifikk indikasjon.

Egne blodprøver fra dag 0, se ehåndboksprosedyre Allogen stamcelletransplantasjon, faste prøver (gjeldende fra dag 0)

Ordineres i Metavision:

Ved benmargsregenerasjon (leukocytter > 1,0) eller senest dag +28: Gjenoppta trimetoprim-sulfa som PCP-profylakse 2 dager/uke. Fortsettes til ca. 4 uker etter at ciklosporin er seponert

⇒ NB! Ved transplantasjon med navlestrengsblod skal det rutinemessig gis behandling med G-CSF i dose 10 µg/kg daglig sc fra og med dag +7 frem til nøytrofile ≥ 2 i 2 dager. G-CSF gjenopptas dersom nøytrofile faller til < 0,5 etter seponering.

⇒ G-CSF skal ikke brukes rutinemessig hos andre enn de som får navlestrengsblod, men kan legges til ved alvorlig infeksjon

Høy emetogenisitet

Ved tidligere cytostatikaindusert kvalme eller andre risikofaktorer, vurder å øke det forebyggende kvalmeregimet.

Standard kvalmeregime ved denne kuren er 5-HT3 antagonist (Ondansetron eller Palonosetron) ± deksametason. Aprepitant (Emend) bør unngås pga. interaksjon med syklofosfamid.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Ordineres i MetaVision

1: Forlikelig søskendonor (ped SCTx 076)   ☐ ja  ☐ nei

• Ciklosporin A (Sandimmun):
  Starter på dag -1: Ciklosporin 1,5 mg/kg iv = __________ mg som 2 timers infusjon morgen og kveld (kl. 09 og 21). Doseres etter serumkonsentrasjon fra dag +3. Overgang til peroral dosering så snart pasienten er i stand til å ta det.

• Ønsket Ciklosporin-serumkonsentrasjon (forutsatt ingen GvHD-tegn):
  • Dag 0 frem til dag +60: 100-130 ng/ml
  • Nedtrapping fra dag +60 med 20 % pr. uke

• Alternativ:
  Takrolimus 0,04 mg/kg/24 timer som kontinuerlig iv infusjon eller fordelt på 2 doser som infusjon over 3-4 timer.
  Ønsket serumnivå: 8-12 µg/L. Overgang til peroral dosering når det kan tolereres.

2: Forlikelig ubeslektet donor (unntatt navlestrengsblod) (ped SCTx 077)  ☐ ja  ☐ nei

• Ciklosporin A (Sandimmun):
  Starter på dag -1: Ciklosporin 2-3 mg/kg iv = __________ mg som 2 timers infusjon morgen og kveld (kl. 09 og 21). Doseres etter serumkonsentrasjon fra dag +3. Overgang til peroral dosering så snart pasienten er i stand til å ta det.
• Ønsket Ciklosporin-serumkonsentrasjon (forutsatt ingen GvHD-tegn):
  • Dag 0 frem til dag +28: 100-150 ng/ml
  • Dag +28 til dag +100: 100-130 ng/ml
  • Nedtrapping fra dag +100 med 20 % pr. uke

• Alternativ:
  Takrolimus 0,04 mg/kg/24 timer som kontinuerlig iv infusjon eller fordelt på 2 doser som infusjon over 3-4 timer.
  Ønsket serumnivå: 10-15 µg/L. Overgang til peroral dosering når det kan tolereres

3: Navlestrengsblod   ☐ ja  ☐ nei

• Ciklosporin A (Sandimmun):
  Starter på dag -1: Ciklosporin 3 mg/kg x 2 = __________ mg som 2 timers infusjon morgen og kveld (kl. 09 og 21). Doseres etter serumkonsentrasjon fra dag +3. Overgang til peroral dosering så snart pasienten er i stand til å ta det.
• Ønsket Ciklosporin-serumkonsentrasjon (forutsatt ingen GvHD-tegn):
  • Dag 0 frem til dag +28: 150-200 ng/ml, må justeres ved ev. nyretoksistet
  • Dag +28 til dag +100: 130-150 ng/ml
  • Nedtrapping fra dag +100 med 20 % pr. uke

• Alternativ:
  Takrolimus 0,04 mg/kg/24 timer som kontinuerlig iv infusjon eller fordelt på 2 doser som infusjon over 3-4 timer.
  Ønsket serumnivå: 10-15 µg/L. Overgang til peroral dosering når det kan tolereres.

• Til alle som transplanteres med navlestrengsblod:
  Prednisolon 1 mg/kg/dag fordelt på 2 doser fra dag +1 til dag +21 eller til engraftment (det som skjer sist). Deretter halveres dosen (0,5 mg/kg/dag fordelt på 2 doser) i 7 dager, før prednisolon seponeres.

• Dag -7 til midnatt dag -4: Moderat hydrering med glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol /1000 ml.
  Gi 2000 ml/m²/24 timer, dvs. 83 ml/m²/time.
• Dag -3 til melfalan er avsluttet: Forsert diurese med glukose 50 mg/ml tilsatt KCl 20 mmol og NaCl 70 mmol/1000 ml. Gi 3000 ml/m²/24 timer, dvs. 125 ml/m²/time
• Dag -1 i forbindelse med melfalan:
  Kl. 10.05: Stopp hydreringen med glukose tilsatt KCl og NaCl, erstatt med NaCl 9 mg/ml 125 ml/m² som gis over 90 minutter
  Kl. 11.00 (1 time etter start saltvannsdrypp): Gi melfalan på 15 min. parallelt med NaCl
  OBS: Melfalan må gis innen 1 time etter tilberedning. Melfalan skal ikke gå sammen med annet enn NaCl
  kl. 11.30: Stopp hydreringen med NaCl. Gjenoppta hydrering med glukose med KCl og NaCl, se ovenfor for tilsetninger. Gi 2000 ml/m²/24 timer, dvs. 83 ml/m²/time. Avsluttes 24 timer etter melfalan.

• Cytostatika gis i separat lumen parallelt med hydreringen. Infusjonshastigheten for hydreringen reduseres (eventuelt stoppes helt) slik at samlet infusjonshastighet holdes uendret (men se egen retningslinje for melfalan).

• Ved tegn på væskeretensjon (for eksempel vektøkning > 3-5 % ila 24 timer), gi furosemid 0,5 mg/kg iv
  (ordineres «ved behov» i MetaVision ved oppstart av forbehandlingen).
  
  
• NB! Egen hydreringsprosedyre for dag 0 ved AB0-uforlikelighet.

(ATG/Campath (seroterapi))

Pasienten får ATG: ☐ ja  ☐ nei

Før ATG:

Blodprøver tas kl. 06. Ved trombocytter < 30: Gi trombocyttkonsentrat før ATG

ATG må infunderes gjennom et 0,22 µm filter i CVK.

ATG kan ikke infunderes samtidig med blodprodukter

• Premedikasjon før ATG (gis 30 min. før start av ATG): Ordineres i Metavision.
  • Metylprednisolon 2 mg/kg iv før 1. ATG, 1 mg/kg iv før 2. og 3. dose
  • Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg iv (maks dose 2,0 mg)
  • Paracetamol 15 mg/kg po/iv
    
    
• Anafylaksiberedskap ved ATG (gjøres klar før ATG-infusjonen. Ved oppstart må lege være tilgjengelig):
  • Adrenalin 1 mg/ml, 0,1 mg/10 kg im, maks 0,5 mg
  • Hydrokortison 4 mg/kg iv
  • eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)

Standard infusjonstid for ATG er 4 timer
Trombocyttkontroll 2 timer etter avsluttet ATG-infusjon

Obs. risiko for væskeretensjon ved ATG

Finn riktig e-håndboksprosedyre avhengig av om pasienten skal ha ferske eller kryopreserverte stamceller:

Infusjon av ferske allogene stamceller fra benmarg eller perifert blod

Reinfusjon av kryopresserverte stamceller

Dato (dag 0) = _________________

Anafylaksiberedskap (gjøres klar før infusjon):

Adrenalin 1 mg/ml, 0,1 mg/10 kg im, maks 0,5 mg

Hydrokortison 4 mg/kg iv

eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)

Husk: egen ehåndboksprosedyre ved AB0-uforlikelighet (Tiltak ved ABO-uforlikelighet mellom giver og mottager ved allogen stamcelletransplantasjon).

AB0-uforlikelighet: ☐ ja  ☐ nei

• Alle blodprodukter skal være bestrålte fra 1 måned før SCT til minst 1 år etter transplantasjonen. Lenger ved kronisk GvHD og minst så lenge pasienten står på immunsuppressiv behandling. Husk at pasienter som har fått ATG skal ha bestrålte blodprodukter livet ut. eHåndbok - Hemoterapi ved stamcelletransplantasjon /HMAS og annen celleterapi (ous-hf.no)
• Transfusjonsgrenser: trombocytter < 20, Hb < 8,0 (ev. høyere ved blødninger, infeksjoner etc.)
• Streng isolasjon frem til leukocytter ≥ 1,0 i 3 dager og samtidig nøytrofile ≥ 0,3 i 3 dager
• Immunglobuliner måles ukentlig. Ved IgG < 4,0: gi IVIG 0,3-0,5 g/kg
• Obs PCP-profylakse etter stamcelletransplantasjon – se Trimetoprim-sulfa i støttemedikasjon. Opprettholdes til 4 uker etter seponering av ciklosporin.
• Ved bruk av forlikelig søskendonor anbefaler protokollen ikke rutinemessig bruk av G-CSF, men tillater at det kan benyttes ved alvorlig infeksjon

Ekstravasasjon

Busulfan er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling

Syklofosfamid og melfalan er vevsirriterende

Metotreksat er ikke vevstoksisk/irriterende

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Utskillelse

Vesentlig renal (men ifølge protokollen er eliminasjonen av busulfan hovedsaklig hepatisk)

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Se protokoll

Anafylaktiske reaksjoner av ATG kan forekomme. Slimhinneskade. Appetittløshet og diaré. Langvarig immunsuppresjon med risiko for opportunistiske infeksjoner.

Syklofosfamid: Hemorrhagisk cystitt pga. toksiske metabolitter, morvirkes av forsert hydrering med mesna.

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema

Busulfandosen gis kun én gang daglig intravenøst (Busilvex), infusjon over 3 timer.

Farmakolog leverer egne etiketter til prøvetakingen, og et skjema hvor sykepleierne må føre opp dose, vekt, infusjons- og prøvetakingstidspunkt.

Ved 1. dose Busulfan (= dag 1):

Ta 3 ml (2 ml ved småbarn) EDTA-plasma til angitte tidspunkter; prøven sendes umiddelbart i rørposten til hovedlaben OUS.

OBS: Bruk annet CVK-lumen til blodprøvetaking enn det som var brukt til busulfaninfusjon!

Løp brukt til busulfaninfusjon (farge): HVITT

Løp som skal brukes til prøvetagning (farge): RØDT

Prøvene tas ved følgende tidspunkter (noter ned både start av infusjon og nøyaktig prøvetidspunkt):

• Prøve 1: Før start av busulfaninfusjon
• Prøve 2: 5 min etter avsluttet infusjon
• Prøve 3: 30 min etter avsluttet infusjon
  • Prøven 5 min og 30 min kan sendes samlet i rørposten
• Prøve 4: 1 time etter avsluttet infusjon
• Prøve 5: 2 timer etter avsluttet infusjon
• Prøve 6: 4 timer etter avsluttet infusjon
• Prøve 7: 6 timer etter avsluttet infusjon
• Prøve 8: 8 timer etter avsluttet infusjon
• Prøve 9: 12 timer etter avsluttet infusjon

Prøvene analyseres samlet neste morgen slik at vi får tilbakemelding om busulfanspeilet før 2. dose (= dag 2). Speilet utgis som «Css» i ng/ml, og farmakolog ringer transplantasjonslege når svaret foreligger. Svaret legges etter hvert også inn i DIPS.

Når svar foreligger, bestilles videre busulfandoser. Dersom Busulfan likevektskonsentrasjonen ligger i ønsket området, er dosejusteringer ikke nødvendig; ellers justeres dosen i samråd med farmakolog.

Videre speilmålinger:

Dersom dosen dag 2 endres > 20 % sammenlignet med dag 1, måles busulfanspeil på nytt, samme oppsett som dag 1.

Ved endringer < 20 % måles busulfanspeilet ikke på nytt; da kan resten av Busulfan kuren (= dag 3+4) bekreftes i sin helhet med den justerte dosen.

Støttearket er fylt ut av:                                                                                         

___________________________________________________________________________________________________                                       

Dato           Legesignatur                                                                                               

Støttearket er kontrollert av:

___________________________________________________________________________________________________

Dato           Legesignatur