lunge 102a: eVOLVE-Meso Volrustomig/karbo AUC5/pemetreksed  lunge_102a.pdf

lunge 102b: eVOLVE-Meso Volrustomig/karbo AUC4/pemetre nivå -1 lunge_102b.pdf

lunge 102c: eVOLVE-Meso Volrustomig/karbo AUC3/pemetre nivå -2  lunge_102c.pdf

eVOLVE-Meso: A Phase III, Randomized, Open-Label, Multicenter, Global Study of Volrustomig (MEDI5752) in Combination with Carboplatin plus Pemetrexed Versus Platinum plus Pemetrexed or Nivolumab plus Ipilimumab in Participants with Unresectable Pleural Mesothelioma (eVOLVE-Meso)

⇒⇒ Oppdatert til versjon 3 etter amendment 2

EudraCT Number 2023-000067-32

EU CT Number 2023-503231-17

C45.0 Nydiagnostisert, ubehandlet  og uresektabelt malignt mesotheliom i pleura.

Studien er en åpen, randomisert (1:1) fase III-studie med én eksperimentell og to kontrollarmer:

• Eksperimentell arm: Volrustomig i kombinasjon med karboplatin og pemetrexed
• Kontrollarmer:
  • Epitheloid histologi:
    • Nivolumab og ipilimumab eller
    • Pemetreksed og karboplatin
  • Non- epitheloid histologi:  Nivolumab og ipilimumab

Volrustomig er et bispesifikt antistoff som binder og hemmer både PD1 og CTLA - 4 på aktiverte T celler.

Denne kuren er definert med maksimal overflate på 2,2 m² for medikamenter som doseres etter overflate.

Kurintervall: 21 dager

Maksimalt 6 sykluser etterfulgt av vedlikehold volrustomig 750 mg hver 3. uke opp til maksimalt 24 måneder fra behandlingsstart. Behandlingen avsluttes ved uakseptable bivirkninger eller progresjon. For detaljer se studieprotokoll kap. 4 om studiedesign.

NB! Alle kurene inneholder samme dose volrustomig, nemlig 750 mg. Ved toksistet som mest sannsynlig kan tilskrives kjemoterapi, anbefaler protokollen å justere kjemoterapidosen først og beholde full dose volrustomig (seksjon 6.6.2). Ved justering av volrustomigdosen må derfor dette gjøres direkte i CMS, enten ved prosentuell reduksjon (til hhv. 66,7 % eller 50 %), eller ved å utelate volrustomig fra den opprinnelige kuren og bestille redusert dose volrustomig på diagnose nr. 2, hhv. lunge 131b (500 mg) eller 131c (250 mg).

For in- og eksklusjonskriterier og fullstendige forundersøkelser: se studieprotokoll

Nøytrofile granulocytter ≥ 1,5, trombocytter ≥ 100, kreatinin.

GFR > 45. Automatisk utregning i CMS ved hjelp av høyde, vekt, kreatinin er godt nok for beregning av GFR.

Blodprøver og urinanalyse utføres ihht studieprotokoll, se kap. 8.3.4 om laboratorieundersøkelser.

• Vitamin B₁₂ 1 mg intramuskulært x 1, minst 5 dager før første kur med pemetreksed, gjentas hver 9. uke til 21 dager etter kuravslutning
• Folsyre 0,4 mg po x 1 fra minst 5 dager før start av pemetreksed, kontinueres så lenge det gis pemetreksed, og avslutt 21 dager etter kuravslutning.
• Steroider tilsvarende deksametason 4 mg fra kvelden før kur, morgen og kveld kurdagen og dagen etter. Forebygger allergiske plager.
• For volrustomig kan det gis premedikasjon dersom det tilkommer IRR. Dette innbærer en kombinasjon av: Cetirizin, paracetamol, famotidin og ev. steroider. Se studieprotokoll kap 6.9.1 om tillatte medisiner

Moderat emetogenisitet

Ondansetron 8 mg x 2 dag 1. Ev. Akynzeo 300 mg/0,5 mg x 1

Ellers godt dekket av premedikasjon.

Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast - medikamentell behandling

• Anafylaksiberedskap tilgjengelig

Volrustomig

Volrustomig  kan dosereduseres til 500 mg, og eventuelt videre til 250 mg i henhold til  amendment 2, ved redusert toleranse. Ved lav vekt (under 35 kg) bør Volrustomig doseres slik; 10 mg/kg hver 3. uke (og ved dosereduksjon hhv. 7 mg/kg og 4 mg/kg). Protokollversjon 3 tabell 16.

Ved doseutsettelser av volrustomig, bør kjemoterapi kontinueres som planlagt i hver syklus. Ved restart av volrustomig bør administrering helst skje samme dag som kjemoterapi i neste syklus. Det skal aldri gå mindre enn 2 uker mellom 2 påfølgende doser volrustomig.

Se protokoll kap 6.6.1. om dosejustering.

Karboplatin

Doseres på basis av GFR. Det er valgt en maks verdi for GFR på 125 ml/min. Ved vanlig dosering av karboplatin med AUC= 5 vil dette gi en maks dose av karboplatin på 750 mg.

Hos pasienter med høy BMI eller som har abnormt liten muskelmasse vil kalkulasjonen ofte gi misvisende høye verdier selv hvor kalkulert GFR er under 125. Det bør ved pasienter i denne kategorien konfereres med overlege med erfaring i kjemoterapi.

Anbefalt dosereduksjon av karboplatin/pemetreksed:

Håndtering av bivirkninger med evt. dosejustering eller utsettelser gjøres etter lokale retningslinjer, men protokollen anbefaler følgende dosenivåer:

Fra tabell 17 i protokollversjon 3.

Volrustomig

Karboplatin

Benmargstoksisk, kan være alvorligere og mer langvarig ved nedsatt nyrefunksjon.

Nefrotoksisk (men i mindre grad enn cisplatin)

Nedsatt hørsel

Magesmerter

Tungpust og hoste

Hypomagnesemi, -natremi, -kalsemi og –kalemi

Hårtap: moderat

OBS: Infusjonsrelaterte allergiske reaksjoner kan forekomme etter at pasienten har fått flere

infusjoner av karboplatin

Pemetreksed

Hematologisk toksisitet, tåreflod, kvalme/oppkast, diare, allergisk reaksjon, hudutslett, sopp i munnen.

Redusert allmenntilstand, hematologisk toksisitet, kvalme, diaré, svimmelhet,

Redusert nyrefunksjon

Legemidler som kan gi nedsatt tubulær utskillelse av pemetreksed; probenecid, penicillin hvis gitt samtidig.

NSAIDs (inklu.ASA) i høye doser kan redusere eliminasjon av pemetreksed. Særskilt anbefales å vurdere seponering av disse ved allerede nedsatt nyrefunksjon, ihht preparatomtalen.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) ved medikamentell kreftbehandling

Immunterapi-bivirkninger - akuttmedisinsk prosedyre - 3. Fremgangsmåte

Søknadsskjema for parykk og hodeplagg

Karboplatin og pemetreksed er vevsirriterende. Ingen motgift.

Volrustomig - ikke vevstoksisk

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Karboplatin: 60-80 % vesentlig uforandret i urin innen 24 timer. Forholdsregler 1 døgn

Pemetreksed: Via urin (70-90 %) og avføring

Volrustomig: Antistoffer brytes ned til aminosyrer.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema