MEMMAT: A Phase II study of metronomic and targeted anti-angiogenesis therapy for children with recurrent/progressive medulloblastoma, ependymoma and ATRT. Medulloblastoma European Multitarget Metronomic Anti-Angiogenic Trial.

Eudra-CT: 2010-02369-33
Nasjonal hovedutprøver: Ingrid Kristin Torsvik (ingrid.kristin.torsvik@helse-bergen.no )
Lokal hovedutprøver: Tale Torjussen (uxtato@ous-hf.no)
Deltagende sentra: OUS, Haukeland, St. Olav, UNN

Residiv eller progresjon av histologisk verifisert medulloblastom, ependymom eller ATRT.

MEMMAT-protokollen er stengt for inklusjon av pasienter med residiv/progresjon av medulloblastom, men pasienter residiv/progresjon av ependymom og ATRT kan fremdeles inkluderes i studien.

Ped cns 034, 035 og 036 er studiemerket - bruk disse for pasienter som er inkludert i studien.

Ped cns 052, 053 og 054 er ikke studiemerket og kan brukes for pasienter som behandles utenfor studien, men hvor MEMMAT-protokollen brukes som "best available treatment".

Behandlingsoversikt:

En behandlingssyklus går over 12 uker. Thalidomid, fenofibrat og celecoxib gis kontinuerlig.

Veiledende startdose av celecoxib:< 10 kg: 50 mg x 2, 10- < 20 kg: 100 mg x 2, 20- Peroral etoposid og syklofosfamid gis alternerende i 3-ukers perioder, se tabell over (etoposid uke 1-3, uke 7-9 etc., syklofosfamid uke 4-6, uke 10-12 etc). Dersom per oral etoposid eller syklofosfamid må nulles, fortsetter resten av syklusen uten at de tapte dosene tas igjen.

Bevacizumab gis hver 2. uke sammen med alternerende intraventrikulær etoposid eller cytarabin

*) Hvis det tilkommer reaksjon ved infusjonstid 30 min., må alle senere infusjoner gis på 60 min.

Doseringstabell for intraventrikulær cytarabin: 

OBS! I hovedprotokollen er det liposomalt cytarabin (Depocyte®) som er omtalt da det var dette som opprinnelig skulle gis. Dette medikamentet er imidlertid tatt av markedet, og nå gis «vanlig» Cytarabin i doser angitt i tabellen over.

Samlet behandlingsvarighet er anslått til 1 år, modifiseres avhengig av respons og toleranse (se protokoll Versjon 3.0, s. 26, samt s. 36 og utover)

For bevacizumab:

• BT < 95-persentilen for alder
• U-stix < 2+ på protein
  • Ved urinstix = 2+: Gi dagens dose bevacizumab, og gjør protein/kreatinin-ratio i urin før neste kur
  • Ved urinstix ≥ 3+: Utsett planlagt dose og ta protein/kreatinin-ratio på morgenurin før neste kur. Hvis protein/ kreatinin-ratio > 190 mg/g, utsettes kuren
  • Bevacizumab kan gjenopptas ved protein/kreatinin-ratio < 190 mg/g
  • Seponer videre bevacizumabbehandling hvis becizumab må utsettes i mer enn 6 uker
• Ingen spesielle blodprøvekriterier, men trombocytter > 30 før punksjon av Ommaya-reservoar, se prosedyre nederst **)

For hver 21-dagers syklus av etoposid/syklofosfamid: Nøytrofile ≥ 1,5, trombocytter ≥ 50 (utransfundert), bilirubin < 26 µmol / l, kreatinin < 1,5 x øvre normalgrense for alder. Hvis kurkriteriene ikke er nådd: Se protokoll Versjon 3.0, s. 39 for dosejustering

• Urin-stix m.h.p protein (se forrige avsnitt).
• BT-undersøkelse. Bevacizumab kan gi hypertensjon, og eventuell eksisterende hypertensjon må være under kontroll før behandlingsstart.
• Blodprøver og prøver fra CSF (se avslitt 6.2.2 og 6.2.3 i protokollen, Versjon 3.0)

• BT, puls og temp måles før og etter 1. kur.
• Bevacizumab påvirker sårtilhelingen. Det må derfor vurderes hvor lang tid det bør gå etter et kirurgisk inngrep før bevaciziumab kan gis.
• Bevacizumab er uforlikelig med glukose og må ikke blandes i eller administreres samtidig med glukose- eller dextroseløsninger. Skyll godt med NaCl etter avsluttet infusjon.
• Ingen spesiell hydrering
• Anafylaksiberedskap ved bevacizumab: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
• Spinalvæsken skal undersøkes på celletall, cytologi og protein en gang pr. behandlingssyklus

• Steroider og antiepileptika etter behov, for interaksjoner se protokoll s. 41
• Protokollen anbefaler pneumocystisprofylakse med trimetoprim/sulfa
• Obstipasjonsbehandling ved behov – thalidomid gir obstipasjon
• Unngå andre NSAIDs (enn celecoxib) pga økt blødningsrisiko
• Det anbefales ikke profylaktisk bruk av vekstfaktorer
• Vurder ulcusprofylakse ved kombinasjon av steroider og celecoxib, ev. også ved kun celecoxib

Bevacizumab er lite emetogent.

Cytarabin gitt intratekalt er middels emetogent. Individuell kvalmebehandling.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

For bevacizumab: Se protokoll Versjon 3.0, s. 36.

For de øvrige: Se protokoll Versjon 3.0, s. 38-39.

For de intraventrikulære medikamentene: Se protokoll Versjon 3.0, s. 39.

Bevacizumab er ikke vevsirriterende

Cytostatika - tiltak ved ekstravasasjon

Via urin, avføring, T1/2.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Etoposid og syklofosfamid er benmargshemmende.

Bevacizumab nedsetter sårtilheling og gir økt blødningsrisiko.

Thalidomid kan gi perifer nevropati som kan gi behov for seponering (protokoll s. 50). For øvrig: Obstipasjon, tretthet, hudreaksjoner, feber.

Celecoxib: Gastrointestinale (diaré, dyspepsi). Hodepine

Fenofibrat: Gastrointestinalt ubehag, transaminaseøkning.

Bevacizumab

Cytarabin

Etoposid  

Forutsetninger for intraventrikulær instillasjon:

1. Ingen CNS-infeksjon
2. Trombocytter > 30 x 10⁹/L
3. Ingen sirkulasjonsforstyrrelse av spinalvæske
4. Ved CNS-shunt skal det ikke settes intraventrikluære medikamenter
5. Spinalprotein < 0,8 g/L

Forbehandling:

1. Pumpe kammeret 6 ganger
2. Vaske sterilt
3. Finne frem utstyr: Tynn nål (f.eks. butterfly 27 G), tupfer, plaster etc .

Etterbehandling:

1. Pumpe kammeret 6 ganger

Gjennomføring dag 1-5:

Dag 1:

1. 2-4 ml spinalvæske aspireres (brukes til etterskylling av reservoaret)
2. Ta ut 2 ml spinalvæske til celletelling og protein + 1-2 ml til cytologi
3. Injiser etoposid eller cytarabin
4. Etterskyll med spinalvæske (se punkt 1)

Dag 2-5 (etoposid):

1. 2-4 ml spinalvæske aspireres (brukes til etterskylling av reservoaret)
2. Injiser etoposid
3. Etterskyll med spinalvæske (se punkt 1)

Dag 4, 8 og 11 (cytarabin):

1. 2-4 ml spinalvæske aspireres (brukes til etterskylling av reservoaret)
2. Injiser cytarabin
3. Etterskyll med spinalvæske (se punkt 1)

PS! Det er ved bruk av Ommaya-reservoir anbefalt å aspirere 4 ml spinalvæske