Ped nevrob 034a: HR-NBL2 SIOPEN HD ivBuMel under 23 kg m. vektkat.  ped_nevrob_034a.pdf

Ped nevrob 034b: HR-NBL2 SIOPEN HD ivBuMel over 23 kg m. vektkat.  ped_nevrob_034b.pdf

High-Risk Neuroblastoma Study 2 of SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN)

Nasjonal hovedutprøver: Maria Winther Gunnes (mawgun@ous-hf.no)

Ansvarlig OUS: Heidi Knudsen (heidkn@ous-hf.no)

EudraCT nummer: 2019-001068-31

Deltagende sentra i Norge: OUS, Haukeland, St. Olavs hospital, UNN

Høyrisiko-nevroblastom hos barn inkludert i HR-NBL2-studien.

Studien har 3 randomiseringer:

1. R-I: Randomisering av induksjonsbehandlingen mellom rapid-COJEC og GPOH-induksjon
2. R-HDC: Randomisering mellom høydosebehandling med standard BuMel og tandem høydose tiotepa + BuMel
3. R-RTx: Randomisering av pasienter som etter kirurgi og/eller etter høydosebehandling har makroskopisk gjenværende tumer, mellom strålebehandling av hele preoperativ tumorseng eller preoperativ tumorseng + en boost mot gjenværende tumor

Denne kuren gjelder ivBuMel som gis enten som eneste høydosekur (standard), eller tidligst 8 uker etter høydose tiotepa til dem som er randomisert til å få begge kurene.

Doseringstabell for iv busulfan:

*) Hos barn < 10 kg bør man vurdere om det er behov for nærmere farmakokinetisk vurdering, både når det gjelder busulfan og melfalan. For melfalan gjelder dette også for barn som har gjennomgått nefrektomi.

**) Stamcelleinfusjonen må ikke utføres før minimum 24 timer etter avsluttet melfalan

Det er ikke definert i protokollen spesifikke blodprøvekrav, men følgende krav til organfunksjon:

1. Generelt funksjonsnivå ≥ 50 %
2. Leverfunksjon: toksistetsnivå < grad 2
3. Nyrefunksjon: toksistetsnivå < grad 2
4. Hjertefunksjon: forkortningsfraksjon ≥ 28 % eller ejeksjonsfraksjon ≥ 55 %
5. Normalt rtg. thorax og oksygenmetning
6. Ingen organtoksistet ≥ grad 3
7. Lungefunksjon:
   • Ingen hviledyspnoe
   • Pulsoksymetri ≥ 94 % i hvile
   • Om det anamnestisk er mistanke om lungeproblemer, må det gjøres lungefunksjonsundersøkelser med følgende krav:
     • FEV1 og FVC > 60 % av forventet

Blodprøver og undersøkelser spesifisert i foregående avsnitt. Se for øvrig protokoll.

For krampeprofylakse relatert til busulfan: Se under annen støttemedikasjon.

Før melfalan: Ingen bortsett fra antiemetika.

Før reinfusjon av stamceller: Se eget avsnitt nedenfor

Busulfan er lite emetogent, mens melfalan er moderat til sterkt emetogent og krever antiemetisk behandling, ifølge protokollen fra 30 min. før til 24 timer etter melfalaninfusjonen, etter lokale retningslinjer.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Dag -7: Levetiracetam (Keppra®) 10 mg/kg x 2 po (barn 1-6 mnd 7 mg/kg x 2), startes ca 12 timer før første dose busulfan og avsluttes ca 24 timer etter siste dose busulfan
• Dag -6: Ursodeoksykolsyre 10-12 mg/kg fordelt på 1-2 doser po. Seponeres dag +30 hvis det ikke er VOD-tegn
• Det må også forordnes infeksjonsprofylakse og G-CSF; følg retningslinjer i eHåndbok - HMAS - retningslinje (ous-hf.no) med unntak av det som står om sopprofylakse:
  • Protokollen anbefaler å unngå profylaktisk bruk av azolpreparater (ketoconazol, itraconazol, fluconanzol) pga interaksjoner. Ved dokumentert soppinfeksjon eller langvarig febril nøytropeni, anbefaler protokollen at dette behandles med andre midler enn azolpreparater.
  • Dersom man finner indikasjon for profylaktisk soppbehandling i etterkant av høydosebehandlingen, må det diskuteres fra pasient til pasient hvilket soppmiddel man velger å gi, men protokolledelsen godtar ikke at det gis azoler.

• Dag -6 til midnatt dag -2: Moderat hydrering med glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml. Gi 2000 ml/m²/24 timer, dvs. 83 ml/m²/time.  
  • Første dose busulfan gis kl. 09 dag -6, deretter hver 6. time. Siste dose busulfan blir dermed kl 03 dag -2. Busulfan gis som infusjon over 2 timer i separat lumen parallelt med hydreringen
  • Under busulfaninfusjonene reduseres hydreringshastigheten slik at samlet infusjonshastighet blir 83 ml/m²/time
• Dag -1 til 24 timer etter avsluttet melfalan: Øk hydreringen til 3000 ml/m²/24 timer, dvs. 125 ml/m²/time, fortsatt glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml.
• Dag -1 i forbindelse med melfalan:
  • Kl 10.05: Stopp hydreringen med glukose tilsatt NaCl og KCl, erstatt med NaCl 9 mg/ml 125 ml/m2/time som gis over 90 minutter
  • Kl. 11:00 (1 time etter start saltvannsdrypp): Gi melfalan på 15 min. parallelt med NaCl
    OBS: Melfalan må gis innen 1(-2) time etter tilberedning. Melfalan skal ikke gå sammen med annet enn NaCl
  • kl. 11:30: Stopp hydreringen med NaCl. Gjenoppta hydrering med glukose med NaCl og KCl, se ovenfor. Avsluttes 24 timer etter melfalan forutsatt at pasienten ikke er kvalm og kan drikke godt selv.
• Protokollen anbefaler timediurese på 90 ml/m²/time (3 ml/kg/time) før start av melfalan og de neste 24 timene
• Før nøyaktig væskeregnskap

• Alle blodprodukter skal være bestrålte i minimum 7 dager, helst 14 dager, før aferese. Det skal også gis bestrålte blodprodukter fra oppstart HMAS t.o.m. 3 måneder etter stamcelleoverføringen (6 måneder dersom det ble benyttet TBI). Dette gjelder dersom ikke diagnose eller tidligere behandling tilsier at pasienten skal ha bestrålte blodprodukter livet ut. eHåndbok - Hemoterapi ved stamcelletransplantasjon /HMAS og annen celleterapi (ous-hf.no)
• Holdbarhet av busulfan: 12 timer i kjøleskap, deretter 3 timer i romtemperatur
• Det bør gå minimum 24 timer fra siste dose busulfan til melfalan gis
• Melfalan har svært kort holdbarhet og må gis innen 1-2 timer etter tilberedning. Hvis det går lengre tid, bør det lages ny dose!

For klargjøring og reinfusjon av stamcelleproduktet: Se e-håndbok Reinfusjon av kryopresserverte stamceller

Det skal gå minimum 24 timer etter avsluttet Melfalan-infusjon før stamcellene gis

Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml, 0,1 mg/10 kg (maks 0,5 mg) im og SoluCortef etter individuell dosering, vanligvis 50-100 mg iv

Pasienten skal være godt hydrert (minimun basalbehov) første døgnet etter reinfusjon av stamcellene

Se kommentar under kurmatrisen. Utgangspunktet for melfalan er at dosen ikke justeres ved vekt < 12 kg.

Etter protokoll

Busulfan er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling

Melfalan er vevsirriterende

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Busulfan: Vesentlig renal utskillelse.

Melfalan: Vesentlig fekal utskillelse, ca. 10 % skilles ut i urinen.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Busulfan

Melfalan

Protokollens informasjons- og samtykkeskjema