Primærbehandling av maturt B-celle-non-Hodgkin lymfom/leukemi.

Kuren inngikk i B-NHL 2013 studien, men den er nå lukket. Det har kommet behandlingsanbefalinger for modent B-celle lymfom fra lymfomgruppen i NOPHO som er basert på B-NHL 2013 protokollen, og disse anbefalingene brukes til det ev. kommer ny studieprotokoll; TREATMENT RECOMMENDATIONS FOR MATURE B-CELL LYMPHOMA AND LEUKEMIA IN CHILDREN AND ADOLESCENTS FROM THE WG LYMPHOMA NOPHO, 11.09.25.

A4-kuren gis som kur 1 (etter prefase) og 3 til pasienter som er i risikogruppe 2 low = RG2 low og risikogruppe 2 high = RG2 high.

NB! Det skal gis en eller to doser rituksimab før A4-kuren starter. Disse kurene må bestilles separat:

• ped lymfom 064a = rituksimab 1 dag
• ped lymfom 064b = rituksimab 2 dager

A4-kur nr. 1 i RG2 low og high (2 x rituks først):

A4-kur nr. 2 i RG2 low og high (1 x rituks først):

*) Forordnes i MetaVision/via resept

NB! Intratekal trippel skal gis dag 2, ev. dag 1 hvis det er mer praktisk, må bestilles separat (ped lymfom 053).

Ny kur starter tidligst etter 16 dager

• Hematologisk status, elektrolytter, transaminaser, bilirubin og kreatinin før hver kur.
• Kriterier for kurstart: Ingen spesifikke krav til blodverdier ved første kur.
  
• Kriterier før start av andre kur: Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50 (stigende)
  
• Kreatinin skal være innenfor aldersavhengig normalområde, transaminasene < 5 ganger øvre normalverdi og bilirubin < 3 ganger øvre normalverdi.
• Ev. infeksjon må være under kontroll.

Middels til sterk emetogenisitet. Husk antiemetisk behandling før it trippel

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Ulcusprofylakse: Fortrinnsvis H2-reseptorantagonist (famotidin/ranitidin). Unngå protopumpehemmere ved høydose/intermediær dose mtx – kan forsinke utskillelsen
• Pneumocystisprofylakse: Trimetoprim/sulfa i dosering 5/25 mg/kg daglig 2 påfølgende dager pr. uke gjennom hele behandlingen. Alternativ ved allergi: Dapson eller inhalasjoner med pentamidin

Etoposid:

• OBS! In-line filter skal ikke brukes ved intravenøs administrasjon av etoposid da det er observert økt risiko for infusjonsrelaterte overfølsomhetsreaksjoner ved bruk av filter
• Anafylaksiberedskap ved etoposid: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)

Intratekal behandling:

• Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi ev. trombocyttransfusjon.
• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
• Pasienten bør ligge med hodet lavt i minst 30 minutter etter spinalpunksjonen.

Hydrering/ væskebalanse:

• Hydrering:
  • Prehydrering: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol pr. 1000 ml. Startes 2-24 timer før mtx-infusjonen, gjerne kvelden før (150 ml/m²/time ved 2-6 timer, 125 ml/m²/time ved > 6 timer)
  • Parallellhydrering/posthydrering: 3000 ml/m²/døgn (se nedenfor). Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 50 mmol/1000 ml hydreringsvæske.
  • Hydrering etter dag 3: Fortsett med 3000 ml/m²/døgn, men bikarbonattilsetningen kan fjernes når S-mtx < 0,20. Bikarbonat må erstattes med NaCl, slik at det blir minimum 70 mmol NaCl/1000 ml hydreringsvæske. Hydreringen avsluttes før start av siste etoposidinfusjon.

• Urin-pH skal være ≥ 7,0 før start av mtx. Urin-pH skal måles hver 6. time og holdes ≥ 7,0 til 48 timer etter avsluttet mtx. Ved urin-pH < 7: Gi NaHCO₃ 1 mmol/kg som infusjon på 30 min.
• U-stix (blod) før ifosfamid og deretter minst en gang daglig mhp hematuri, oftere om nødvendig 

• Væskeregnskap/vekt følges optimalt hver 12. time. Gi furosemid 0,5-1 mg/kg ved kliniske tegn på væskeretensjon.

• Mål S-mtx på time 4, 24, (36), 42, 48 og 54 etter start av mtx-infusjonen, elektrolytter og S-kreatinin minst daglig de første 3 dagene. For justering av hydrering og kasliumfolinatdosering etter S-mtx, se nedenfor **)
• Ifosfamid kan gi elektrolyttforstyrrelser. Følg derfor elektrolytter en gang daglig (oftere ved behov).

Se for øvrig protokoll side 114.

• Kuren er laget med dosestige for kalsiumfolinat. Det vil si at sykepleier legger inn aktuell mtx-konsentrasjon i adm.skjema, og programmet regner deretter ut kalsiumfolinat-dosen (gjelder fra og med ev. tilleggsdose etter S-mtx time 42). 
• Dersom pasienten trenger kalsiumfolinat allerede time 36, må det forordnes i MetaVision.

Forventet utvikling av S-mtx og tilhørende dosering av kalsiumfolinat (LCV):

• Hvis S-mtx time 24 er > 2,0 eller S-kreatinin har steget med ≥ 50 % fra utgangsverdien: Mål S-mtx også på time 36
• Hvis S-mtx på time 36 ≥ 3,0: Øk hydreringen til 4500 ml/m²/døgn (187,5 ml/m²/time)
  
  • Gi straks kalsiumfolinat 30 mg/m²
  • Sørg for at S-mtx time 42 analyseres som ø.hjelp!
  • Time 42 gis samme dose som ved time 36
    
    
• Kalsiumfolinat:
  • Time 42 tas ny blodprøve til bestemmelse av S-mtx
  • Første dose kalsiumfolinat, 15 mg /m², gis ved normal utskillelse på time 42. Se utregnet dose nedenfor.
  • Når svaret på S-mtx time 42 foreligger, skal det gis en tilleggsdose kalsiumfolinat så snart som mulig dersom S-Mtx er ≥ 1, se tabell og dose nedenfor. Suppler da dosen gitt time 42 med manglende mengde.

• Deretter gis kalsiumfolinat hver 6. time, hele tiden dosert etter den siste tilgjengelige verdien for S-mtx, se tabell nedenfor. Kalsiumfolinat skal minimum gis til og med time 54.
• Hvis S-mtx på time 54 er ≥ 0,20, fortsett å måle S-mtx og gi samtidig kalsiumfolinat til S-mtx < 0,20
• Dersom pasienten trenger kalsiumfolinat etter time 60, må dette forordnes i MetaVision
• Ved sterkt forsinket mtx-utskillelse kan behandling med glucarpidase (Voraxaze®) vurderes (protokoll s. 115)

• NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet

Vanligvis ingen, se protokoll 

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming
Ifosfamid er vevsirriterende, men ikke vevstoksisk.
Metotreksat, cytarabin og etoposid er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell intratekal injeksjon av vinkaalkaloider:

Injeksjon av vinkristin intratekalt er letalt. For å unngå muligheten for dette skal vinkristin gis som intravenøs infusjon og aldri befinne seg på rom der det settes intratekale injeksjoner.

Aksidentell overdose av metotreksat intratekalt:

Siden både MTX og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (glucarpidase/Voraxaze) settes intratekalt.

Metotreksat: Renal utskillelse. Vinkristin vesentlig via faeces.
Ifosfamid: Vesentlig renal. Obs. hemorrhagisk cystitt forårsaket av toksiske metabolitter
Cytarabin: Vesentlig renal utskillelse som deaminert produkt
Etoposid: Dels renalt, dels fekalt

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Metotreksat: Nefrotoksistet. Mukositt. Lite benmargshemmende.

Cytarabin er benmargshemmende. Kan gi feber, konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner, spesielt ved høyere doser.
Etoposid er benmargshemmende. Risiko for anafylaktiske/anafylaktoide infusjonsreaksjoner.

Vinkristin: Obstipasjon, magesmerter. Perifer nevropati. Ikke benmargstoksisk.

Deksametason: Immunhemming, blodsukkerforstyrrelser, humørsvingninger.

Ifosfamid er benmargshemmende. Kan gi hemorrhagisk cystitt, motvirkes ved god hydrering og mesna.

Ifosfamid kan gi alvorlige CNS-symptomer som kognitive forandringer, synsforstyrrelser, desorientering, amnesi, hallusinasjoner, mareritt, frykt, ukoordinerte bevegelser, rykninger/kramper, somnolens og koma. Tilkall lege ved mistanke.

ATC V03AB17 METYLTIONINKLORID (Metyltioninklorid) (legemidlertilbarn.no)

• Første tiltak ved mistanke om CNS-toksisitet er å stoppe iforsfamidinfusjonen. Dersom man er i tvil om ifosfamid er årsaken til symptomene, kan infusjon av metyltioniniumklorid (metylenblått) vente til årsaksforhold er nærmere avklart (se viktig informasjon i neste avsnitt). Effekten av metyltionin er usikker.
• Ved milde symptomer: Gi metyltioniniumklorid (metylenblått) 30 mg/m² (maks-dose 50 mg) løst i 50 mL NaCl 0,9 mg/mL som iv infusjon på 30-45 minutter hver 8. time. Ifosfamidinfusjonen kan startes etter første dose hvis situasjonen er under kontroll.
• Ved alvorlige symptomer: Gi metyltionin 30 mg/m² (maks-dose 50 mg) løst i 50 mL NaCl 0,9 mg/mL som iv infusjon på 30-45 minutter hver 8. time, og vent med å restarte ifosfamid til symptomene er gått tilbake.
• Ved kramper: Seponer ifosfamid
• Ved senere kurer: Gi metyltionin profylaktisk hver 8. time, ev. per os
• Etter alvorlig CNS-toksisitet kan ifosfamid ev. senere erstattes av syklofosfamid, se protokoll
  
  
• Viktig informasjon om metyltionin (metylenblått):
  • Risiko for forverret CNS-toksisitet og serotonergt syndrom ved samtidig bruk av metyltionin og serotonin-reopptakshemmere (SSRI).
  • Risiko for methemoglobinemi (med alvorlig hemolyse og hypoksi) ved bruk av metyltionin til pasienter med mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD)

Cytarabin
Metotreksat  
Prednisolon

Ifosfamid

Etoposid  

Vinkristin