Akutt lymfoblastisk leukemi hos barn, HR-protokoll blokk C

Kuren er laget med dosestiger/dosegrupper. Cytodose velger dermed automatisk riktig dose ut fra pasientens alder/vekt. 

*) Protokollen sier iv infusjon, og det er dette vi hovedsakelig kommer til å bruke. Im administrasjon er fremdeles tillatt ifølge protokollen

**) Etter et asparaginasefritt intervall skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, eventuelt kan infusjonstiden trappes opp. Dette vil gjelde for HR-pasienter som har kommet til blokkbehandlingen, se avsnittet om spesielle forholdsregler. Se ev. også «Supportive care recommendations» datert 30.10.2021.

Intratekal behandling dag 1 (dagen før første cytarabin-, fludarabin- og idarubicin-dose) bestilles separat (bruk ped felles 001: Metotreksat i.t. barn eller ped all 093: Trippel i.t.).  

HR-pasientene får blokkbehandling (1-6 blokker), vanligvis i følgende rekkefølge: A1-B1-C1-A2-B2-C2, men rekkefølgen kan individualiseres etter respons og eventuell toksisitet, se protokoll. Se «Supportive care recommendations» datert 30.10.2021.

Neste kur (blokk A) gis tidligst 3 uker etter start av blokk C, se protokoll

Klinisk vurdering av lege før hver blokk.

Det skal tas benmargskontroll ved starten av hver blokk til MRD er negativ

Pasienten må være i tilfredsstillende klinisk tilstand uten infeksjon av betydning. Eventuell mukositt må være i bedring. Blokken kan startes tidligst 3 uker etter start av foregående blokk. Når kuren først er startet, skal den gjennomføres uavhengig av blodverdier.

Blodprøvekrav: Nøytrofile ≥ 0,5 og trombocytter ≥ 80 (stigende)

Dersom pasienten ikke er i remisjon etter foregående blokk B, kan blokken starte uavhengig av blodprøvesvar, hvis pasientens generelle tilstand tillater det.

Andre blodprøver:

• Blodprøve til terapeutisk monitorering (TDM) av asparaginase: Se protokoll.

• TDM-prøver er spesielt viktige hvis det er gitt premedikasjon!

• Før hver dose PG-asparaginase: bilirubin, ALAT, triglyserider (nytt fra juni 2021)
• Amylase/lipase på indikasjon
• Blodsukkerkontroll

Ingen før start av blokken

• Før PEG-asparaginase:
• Hydrokortison (Solu-Cortef®) 2 mg/kg (maks 100 mg) iv 30 min før infusjonen
• H1-antagonist: Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv 30 min før infusjonen eller alternativt preparat (klemastin er ikke registrert i Norge)

Middels til høy emetogenisitet, individuell kvalmebehandling.

Husk kvalmebehandling før intratekal trippel.

Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

• Prednisolon øyedråper 1-2 dråper i hvert øye x 3-4 dag 2-8
• G-CSF (filgrastim) startes 1-5 dager etter PEG-asp., i dosering 5 µg/kg daglig sc. Gis i minimum 5 dager, til nøytrofile > 10 i én måling eller > 3 i 3 dager på rad. Seponeres minst 24 timer før start av neste kur.
• Husk pneumocystisprofylakse (skal fortsette gjennom hele kuren) og eventuell sopprofylakse

Intratekal injeksjon:

• Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.

• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
• Etter intratekal behandling skal pasienten ligge med senket hodeende i 30-60 minutter for å bedre fordelingen av medikamentet/medikamentene.

Hydrering: Det anbefales moderat hydrering med glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 70 mmol og KCl 20 mmol/1000 ml, ca 2000 ml/m²/24 timer (83 ml/m²/time) - jeg har nå gjort som tilsvarende AML-kur, dvs ikke lagt hydreringen inn i kuren, men skrevet at det må forordnes i MV dersom pas ikke drikker tilstrekkelig. OK?

Anafylaksiberedskap for etoposid og PEG-asparaginase: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)

PEG-asparaginase:

• Etter et asparaginasefritt intervall på mer enn 2 uker (i praksis dag 71 for SR, dag 78 for IR-Low, IR-High og T-ALL og i alle HR-blokkene, samt ved ev. forsinkelser grunnet toksisitet) skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, eventuelt kan infusjonstiden trappes opp, se «Supportive care recommendations» datert 30.10.2021.
• I tillegg skal det gis premedikasjon før PEG-asparaginase fra og med dose 3, se spesifikasjoner under eget avsnitt om premedikasjon.
• Lege må ordinere premedikasjon og infusjonstid for PEG-asparaginase i Metavision.
• Hvis tr.c. < 30 ved planlagt intramuskulær injeksjon: Gi trombocyttransfusjon først.
• Pasienten må overvåkes første 15-30 min. av infusjonen, avhengig av om det har vært et asparaginasefritt intervall (på OUS betyr dette fastvakt)
• Pasienten må observeres i avdelingen i minst 1 time etter infusjon, 2 timer etter intramuskulær injeksjon
• Ved allergisk reaksjon/«silent inactivation»: PEG-asparaginase må senere erstattes med Erwinia-asparaginase, se «dosejustering» og protokoll
• Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.

Ved allergisk reaksjon på PEG-asparaginase:

• Stopp infusjonen og gi behandling
• Send peak-prøve til Århus sammen med beskrivelse av symptomer og hvor stor del av infusjonen som hadde gått inn før reaksjonen oppsto
• Etter alvorlig reaksjon (anafylaktisk sjokk) eller bekreftet ekte allergisk reaksjon:
• Bytt preparat til Erwinia-asparaginase (krisantaspase)
• Etter mild/moderat reaksjon:
• Vurder reeksponering under overvåking, og ta hyppige prøver til TDM
• Reeksponering bør skje innen 3 dager (samme dag ved mild reaksjon som har gått over)
• Premedikasjon gis 30  min. før infusjon:
• Hydrokortison 2-10 mg/kg (maks 500 mg) iv eller metylprednisolon 1-2 mg/kg iv, eventuelt en ekstra dose 6-12 timer før infusjonen
• H1-antagonist: deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv eller alternativt preparat
• Forlenget infusjonstid til 2-3 timer/opptrappende infusjonshastighet
• Valgfritt: paracetamol 15 mg/kg, ev. montelukast

• Obligatoriske prøver til TDM: peak-prøve og dag 3, 7 og 14 etter infusjonen

Fludarabin: Husk at pasienter som har fått fludarabin skal ha bestrålte blodprodukter livet ut. eHåndbok - Hemoterapi ved stamcelletransplantasjon /HMAS og annen celleterapi (ous-hf.no)

Det skal tas benmargskontroll ved starten av hver blokk til MRD er negativ.

Ellers etter individuell vurdering

Dosen fludarabin, cytarabin og idarubicin justeres etter alder: Se kurmatrise:

• ≥ 6 måneder: full dose
• 2-6 måneder: 3/4 av full dose basert på kroppsoverflate
• 0-2 måneder: 2/3 av full dose basert på kroppsoverflate

Dosen PEG-asparaginse justeres etter alder: Se kurmatrise:

• Alder < 16 år: 1500 E/m²
• Alder ≥ 16 år: 1000 E/m²

Ved allergisk reaksjon/«silent inactivation»: PEG-asparaginase kan eventuelt erstattes med Erwinia-asparaginase. Én dose PEG-asparaginase erstattes med (6-)7 doser Erwinia-asparaginase à 20.000 IE/m², gis hver annen dag (detaljert flere steder i protokollen)

Erwinia-asparaginasekurene har kurnummer

• • ped ALL 012a (enkeltdose im)
  • ped ALL 012c (7 doser im)
  • ped ALL 013a (enkeltdose iv)
  • ped ALL 013b (7 doser iv)
  • ped ALL 013c (2 doser iv, 1 dose im)

Idarubicin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Avkjøling. Vurder kirurgi. Deksrazoksan (Savene) kan brukes som antidot og står omtalt i e-håndboksprosedyren, men er foreløpig ikke anbefalt til barn på denne indikasjonen.

Cytarabin,fludarabin og PEG-asparaginase er ikke vevsirriterende eller vevstoksiske.

Deksrazoksan (Savene) - bruksanvisning til behandling av ekstravasasjon av antracykliner

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Cytarabin: renal utskillelse, halveringstid 1-3 timer.

Fludarabin: renal utskillelse, halveringstid 10-20 timer

Idarubicin: Metaboliseres i leveren til aktiv metabolitt, idarubicinol. Utskilles både renalt og via galle. Terminal halveringstid for aktive metabolitter er 15-40 timer.

Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Aksidentell overdosering av metotreksat intratekalt

Siden både MTX og cytarabin leveres i ulike konsentrasjoner, er det mulig å gi f. eks. 10-dobbel dose. I så fall kan en ampulle carboxypeptidase (Voraxase®) settes intratekalt (appendix 10 A2G i protokollen).

Kuren er både svært benmargshemmende og immunhemmende, og pasienten må følges svært nøye etter kur. Cytarabin: Feber (med CRP-stigning), konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet kan forekomme ved så høy dosering, både perifer nevropati og CNS-affeksjon, bla. fra cerebellum

Fludarabin: Immunsuppresjon
Idarubicin er som de andre antracyklinene cardiotoksisk.

PEG-asparaginase: allergiske reaksjoner, pankreatitt, se ovenfor. Blodsukkerøkning, økt tromboserisiko.

Cytarabin
Metotreksat  
Prednisolon

Fludarabin  

Idarubicin

Pegaspargase