Akutt lymfoblastisk leukemi med Philadelphia-kromosom behandlet etter EsPhALL2017-protokollen

*) Forordnes i MetaVision/via resept

**) Protokollen sier iv infusjon på 1-2 timer, men vi har valgt å følge anbefalingene fra ALLTogether-protokollen vedr. PEG-asparaginase. Det betyr at etter et asparaginasefritt intervall på 14 dager eller mer, skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer, og det skal gis premedikasjon før PEG-asparaginase. Dette vil gjelde for pasientene som har kommet til denne delen av behandlingen. Se egne avsnitt nedenfor (premedikasjon og spesielle forholdsregler)

Intratekal behandling gis under pågående mtx-infusjon på dag 2 og må bestilles separat. Bruk ped felles 001: Metotreksat i.t. barn eller ped all 093: Trippel i.t.

Neste kur: (konsolideringsblokk 2): Starter tidligst dag 21 etter start av denne kuren, når kurkriteriene er nådd (se kurkriterier)

Benmargskontroll ved start av kur

• Tilfredsstillende klinisk tilstand inkludert fravær av vesentlig mukositt
• Nøytrofile granulocytter ≥ 0,5, trombocytter ≥ 50
• Normal kreatinin for alder
• Bilirubin ≤ 3 x øvre normalgrense, ASAT/ALAT ≤ 10 x øvre normalgrense

Moderat til sterk emetogenisitet, individuell kvalmebehandling.
Forebygging og behandling av kvalme og oppkast hos barn og ungdom under kreftbehandling

Fra og med dose 3 og hvis det har gått mer enn 2 uker siden forrige dose PEG-asparaginase:

• Hydrokortison (Solu-Cortef®) 2 mg/kg (maks 100 mg) iv 30 min før infusjonen
• H1-antagonist: Deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv 30 min før infusjonen eller alternativt preparat (klemastin er ikke registrert i Norge)

• Prednisolon øyedråper 1-2 dråper i hvert øye x 2-3 dag 5-7
• Husk ulcusprofylakse (fortrinnsvis famotidin/ranitidin). Unngå protopumpehemmere ved høydose/intermediær dose mtx – kan forsinke utskillelsen).
• Vurder obstipasjonsprofylakse med laktulose/Movicol
• G-CSF (filgrastim) startes dag 7-11, 5 µg/kg/dag sc til hvite > 3. Må seponeres minst 24 timer før start av neste kur
• Pneumocystisprofylakse med trimetoprim/sulfa , Dapson eller pentamidin kan kontinueres gjennom hele kuren

Intratekal injeksjon:

• Intratekal trippel: EsPhALL-protokollen angir kun doser i hydrocortisone, mens vi bruker prednisolonsuccinat. Vi har derfor blitt enige om å bruke samme dosestige prednisolonsuccinat som i ALLTogether-protokollen. Vi har også blitt enige om å bruke samme dosestige for Cytarabin som i ALLTogether-protokollen. Her er det kun minimale forskjeller mellom EsPhALL-protokollen og ALLTogether-protokollen.

• Ved intratekal injeksjon: trombocytter ≥ 50 x 10⁹/L, gi evt. trombocyttransfusjon.

• Ta prøve til telling av hvite og røde, og eventuelt protein og cytospin ved hver spinalpunksjon.
• Etter intratekal injeksjon: Pasienten må ligge med hodet lavt i minst 30 minutter for å bedre fordelingen av medikamentene.

PEG-asparaginase:

• Etter et asparaginasefritt intervall på mer enn 2 uker skal infusjonstiden forlenges til 2-3 timer.
• I tillegg skal det gis premedikasjon før PEG-asparaginase fra og med dose 3, se spesifikasjoner under eget avsnitt om premedikasjon.
• F.o.m. 3. dose PEG-asparaginase (i praksis alle doser etter induksjonsfasen) må lege ordinere premedikasjon og infusjonstid i Metavision.
• Anafylaksiberedskap: Adrenalin 1 mg/ml (0,1 mg/10 kg, maks 0,5 mg) im og hydrokortison (SoluCortef®), oftest 50-100 mg iv, samt deksklorfeniramin, se eHåndbok - Anafylaksiberedskap hos barn (ous-hf.no)
• Pasienten må overvåkes første 15-30 min. av infusjonen, avhengig av om det har vært et asparaginasefritt intervall (på OUS betyr dette fastvakt)
• Pasienten må observeres i avdelingen i minst 1 time etter infusjon, 2 timer etter intramuskulær injeksjon
• Ved allergisk reaksjon på PEG-asparaginase: PEG-asparaginase må senere erstattes med Erwinase. I EsPhALL-protokollen (s. 174-175) erstattes én dose PEG-asparaginase med 6 eller 7 doser Erwinase gitt i løpet av 14 dager (25.000 IE/m² 3 dager pr. uke [mandag, onsdag og fredag] hvis det gis im, hver 48. time ved iv administrasjon)
• Asparaginase er assosiert med pankreatitt, og etter alvorlig pankreatitt hender det at all videre behandling med asparaginase må seponeres.
• Ved allergisk reaksjon
  • Stopp infusjonen og gi behandling
  • Send peak-prøve til Århus sammen med beskrivelse av symptomer og hvor stor del av infusjonen som hadde gått inn før reaksjonen oppsto
  • Etter alvorlig reaksjon (anafylaktisk sjokk) eller bekreftet ekte allergisk reaksjon:
    • Bytt preparat til Erwinia-asparaginase (krisantaspase)
  • Etter mild/moderat reaksjon:
    • Vurder reeksponering under overvåking, og ta hyppige prøver til TDM
    • Reeksponering bør skje innen 3 dager (samme dag ved mild reaksjon som har gått over)
    • Premedikasjon gis 30  min. før infusjon:
      • Hydrokortison 2-10 mg/kg (maks 500 mg) iv eller metylprednisolon 1-2 mg/kg iv, eventuelt en ekstra dose 6-12 timer før infusjonen
      • H1-antagonist: deksklorfeniramin 0,05 mg/kg (maks 2 mg) iv eller alternativt preparat
      • Forlenget infusjonstid til 2-3 timer/opptrappende infusjonshastighet
      • Valgfritt: paracetamol 15 mg/kg, ev. montelukast
  • Prøver til TDM: peak-prøve og dag 7 og 14 etter infusjonen

Hydrering/væskebalanse:

• Prehydrering: Glukose 50 mg/ml tilsatt NaCl 40 mmol, KCl 20 mmol og NaHCO₃ 40 mmol pr. 1000 ml. Startes 4-24 timer før mtx-infusjonen (150 ml/m²/time ved 4-6 timer, 125 ml/m²/time ved > 6 timer)
• Sjekk urin-pH: Skal være ≥ 7,0 før mtx-infusjonen starter og gjennom hele kuren. Hvis ikke: gi NaHCO₃ 2 mmol/kg. Kan gjentas. Husk at urin-pH skal sjekkes hver 6. time under hele kuren.
• Videre hydrering: Fortsett med 3000 ml/m2/døgn, Glukose 50 mg/ml tilsatt KCl 20 mmol/1000 ml og NaCl 40/70 mmol/1000 ml avhengig av om det fremdeles er behov for NaHCO3 eller ikke (NaHCO3 kan fjernes når S-mtx ≤ 0,2 µmol/L, da må mengden NaCl økes). Hydreringen kan avsluttes på morgenen dag 6 (dersom S-Mtx er ≤ 0,2 µmol/L).

• Protokollen åpner for å gi HD-Mtx etter lokale retningslinjer, og vi har valgt dette i stedet for å følge protokollen til punkt og prikke når det gjelder retningslinjer for HD-Mtx.
• MEN NB! Protokollen anbefaler at det alltid gis 3 doser kalsiumfolinat (time 42, 48 og 54), og dette har vi valgt å følge.

• Time 23 tas første blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. I praksis kan blodprøve til S-mtx- bestemmelse tas under narkosen dag 2, som ofte blir litt tidligere enn time 23, da denne prøven må tas perifert.
• Dersom kreatinin time 23 har økt med≥ 50 % i forhold til utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50 % til 4500 ml/m²/døgn (se dose nedenfor)
• Time 36 tas neste blodprøve til bestemmelse av S-mtx og kreatinin. Dersom S-mtx er ≥3 og/eller kreatinin har økt med ≥50% ift utgangsverdien, skal hydreringen økes med 50% til 4500 ml/m²/døgn
  
• Blodprøve til kreatinin (og Na og K) tas videre én gang daglig (oftere ved behov), sammen med blodprøve til S-mtx. Hydreringen skal økes med 50% til 4500 ml/m²/døgn dersom kreatinin øker med ≥50% ift utgangsverdien på noe tidspunkt
• Monitorer væskebalansen nøye, gi furosemid om nødvendig, 0,5-1 mg/kg/dose

• Hydrering 3000 ml/m²/døgn
  = ___________ml/døgn = ____________ml/time Dosert av (lege):______________
• Hydrering 4500 ml/m²/døgn
  = ___________ml/døgn = ____________ml/time Dosert av (lege):______________
• Kalsiumfolinat:
  • Time 42 tas ny blodprøve til bestemmelse av S-mtx og første dose Kalsiumfolinat, 15 mg/m², gis. Når svaret på S-mtx time 42 foreligger, skal det gis en tilleggsdose kalsiumfolinat så snart som mulig dersom S-Mtx er ≥1, se tabell og dose nedenfor.
  • Deretter gis kalsiumfolinat hver 6. time, hele tiden dosert etter den siste tilgjengelige verdien for S-mtx, se tabell nederst.
  • De tre første dosene kalsiumfolinat skal alltid gis (time 42, time 48 og 54). Kalsiumfolinat og hydrering skal pågå til S-mtx ≤0,2.
  • Dersom pasienten trenger kalsiumfolinat og hydrering lenger enn time 54, må dette forordnes i kurve/Metavision.
• Første dose kalsiumfolinat: 15 mg/m² = ____________ mg Dosert av (lege):__________________

Tabell for justering av kalsiumfolinatdosene:

Eventuell tilleggsdose: __________ mg/m² = ___________ mg Dosert av (lege):____________

Kalsiumfolinat dosert av (lege):________________________

• NB! Kalsiumfolinatdoser > 20 mg/kg må gis som infusjon over 1 time pga. det høye kalsiuminnholdet
• I enkelte tilfeller er mtx-utskillelsen meget sterkt forsinket, og det kan være behov for behandling med glucarpidase (carboxypeptidase G2, Voraxaze®) Se ALLTogether Glucarpidase Guidelines v.1.1 på NOPHOs nettside. I korthet kan behandling med glucarpidase vurderes ved følgende mtx-konsentrasjoner (NB! Relativ indikasjon):
• S-mtx time 23 (steady state) > 250 µM
• S-mtx time 36 > 30 µM
• S-mtx time 42 > 10 µM, alle i kombinasjon med redusert nyrefunksjon (kreat. > 1,5 x utgangsverdi) eller anuri (svært sjelden)
• Behandlingen med glucarpidase bør skje innen 48(-60) timer fra start av mtx-infusjonen for å være effektiv (går ikke intracellulært og reverserer derfor ikke den intracellulære toksisiteten av mtx).
• Etter behandling med glucarpidase må behandlingen med kalsiumfolinat fortsette fra 2 timer etter glucarpidasedosen, fordi intracellulær mtx etter hvert vil diffundere tilbake til blodbanen. Se også referanse nedenfor .
• Glucarpidase kan også være aktuelt ved aksidentell overdose av intratekal mtx, se nedenfor.
• Etter en mtx-kur i vedlikeholdsfasen med uttalt benmargshemning anbefales det ved senere kurer å halvere merkaptopurindosen i uken før, under og uken etter neste høydose

Se protokoll

Vinkristin er vevstoksisk. Ved ekstravasering: Oppvarming
Syklofosfamid er vevsirriterende, men ikke vevstoksisk.

Metotreksat og cytarabin er ikke vevsirriterende.

Cytostatika og andre kreftlegemidler - tiltak ved ekstravasasjon

Aksidentell intratekal injeksjon av vinkristin
Injeksjon av vinkristin intratekalt er letalt. For å unngå risiko for dette skal vinkristin alltid gis som intravenøs infusjon og aldri befinne seg på rom der det settes intratekale injeksjoner.

Metotreksat: Renal utskillelse. Vinkristin vesentlig via faeces. Cytarabin: Vesentlig renalt. Kort halveringstid.
Syklofosfamid: Vesentlig renalt. Obs. hemorrhagisk cystitt forårsaket av toksiske metabolitter.
Δ Cytostatika og andre kreftlegemidler - utskillelse og håndtering av urin og avføring

Benmargshemning og immunhemning. Infeksjoner, mukositt, magesmerter, obstipasjon, hårtap.
Obs terapiutløst diabetes mellitus, spesielt knyttet til kombinasjonen steroider/asparaginase.
Vinkristin: Perifer nevropati, magesmerter, obstipasjon.

Metotreksat: Nefrotoksisitet. Mukositt. Lite benmargshemmende.

Syklofosfamid kan gi hemorrhagisk cystitt, motvirkes ved hydrering og mesna

Cytarabin: Feber, konjunktival irritasjon og evt. irritasjon av andre slimhinner. Utslett, mukositt. Gastrointestinale bivirkninger. Nevrotoksisitet kan forekomme ved så høy dosering, både perifer nevropati og CNS-affeksjon, bla. fra cerebellum.
PEG-asparaginase: Assosiert med pankreatitt, se ovenfor. Økt tromboserisiko.

Cytarabin
Metotreksat  
Prednisolon

Pegaspargase

Mesna

Syklofosfamid

Kalsiumfolinat

Vinkristin